第三章 注射剂研发技术要点

       第七节 注射剂应围绕疾病治疗需求并结合药物理化学性质合理研发。对于改规格、改剂型、改盐基注射剂的开发，从药物的安全性、有效性、稳定性考虑，应具有明显的临床优势。

       第八节 药学方面须满足的基本要求

       药物注射剂研发的药学方面须满足如下基本要求：

       一是处方要求。注射剂所采用的原料药、辅料、包装容器/材料须符合供注射用的质量要求，并进行登记、公示，与制剂共同审评。对于原料、辅料、包装容器/材料应建立完善的质量保证体系，在杂质（包括元素杂质等）、微生物限度、热原/细菌内毒素等方面应建立严格的控制措施和标准。药物和辅料、包材的相容性应符合要求。对于仿制药应尽量按照与参比制剂一致的原则选择原料药、辅料，通过质量源于设计的原理进行处方、工艺研究；对特殊类型注射剂，需客观的、有针对性的评价原料、辅料和包装材料间的相容性，并结合工艺过程确认辅料的性质对制剂特性的影响。

       注射剂中应对抑菌剂的使用严格控制，原则上不建议使用抑菌剂。必须加入抑菌剂的注射剂，应建立抑菌剂的质量要求，并按照中国药典现行版要求提供抑菌效力验证结果及安全性的综合评价。除另有规定外，静脉注射、鞘内注射、硬膜外注射等注射剂，不得添加抑菌剂。

       二是工艺要求。灭菌/无菌生产工艺是注射剂的关键工艺步骤，须依据灭菌决策树选择合理的灭菌/无菌生产工艺，对灭菌/无菌工艺进行验证，并提供在拟定的工业生产规模生产线进行的工艺验证方案和报告。关注特殊类型注射剂生产过程中影响制剂特性的工艺因素，对生产工艺进行验证，并提供在拟定的商业化生产线进行的工艺验证方案和报告。申报上市的注册批应该确实保证产品和工艺过程具有工业生产规模下的可行性，并提供验证资料。对特殊类型注射剂，注册批生产规模一般至少是工业生产规模的五分之一或至少生产1000支/瓶，两者中选较大者。对工业生产规模少于1000支/瓶的特殊品种，注册批生产规模应与工业生产规模一致。

       三是药物包材相容性。对于直接接触药品的包材，重点关注因素包括容器的保护作用、相容性（详见化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（20161228）、化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）、化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行））、安全性与功能性，注射剂所用包材应在满足临床使用需要的同时与药物及辅料具有良好的相容性。对于玻璃容器应关注药液对玻璃的侵蚀。

       四是质量研究、质量标准和稳定性。应研究注射剂的原料、辅料、包装材料的质量，建立质量标准。对制剂应进行全面的质量研究和稳定性（趋势）研究，在确保无菌、热原/细菌内毒素符合要求基础上，结合具体制剂品种的特点开展针对性的质量研究并制定相关质量标准。

       质量及质量标准应关注工艺过程、使用过程中注射剂的质量（物理、化学和生物学特性）。

       注射剂稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验，必要时应进行中间条件试验考察。对低温下可能不稳定的注射剂建议进行低温试验和冻融试验。对于临用前要调配的产品，应研究调配过程及其调配物的稳定性，确保调配、使用过程中药物的安全性、有效性。对注射剂或调配物与给药器具的相容性、给药过程中给药器具对药物的吸附进行研究。

       五是特殊类型注射剂。应研究药物释放等与安全性、有效性、质量可控性有关的指标并建立相应标准，必要时应通过动物试验放行，并提出替代方法；应考察制剂的形态学等物理特性对制剂安全性、有效性、稳定性的影响。鼓励进行制剂体内释放及处置过程的研究。

       第九节 临床使用方面须满足的基本要求。

       为便于临床使用和控制风险，必须针对临床使用过程各个环节的特殊要求，开展全面系统的研究，并将其纳入说明书相关项下，指导临床用药。

       以静脉滴注的粉针剂为例，需要说明包括但不限于其溶解环节的溶媒选择和溶解方法；稀释环节的稀释液选择（应关注稀释液的pH值、渗透压等）和操作方法、操作环境、药物相互作用及配伍禁忌，稀释后的贮存条件及贮存时间，以及使用前检查要求；给药部位选择、滴注浓度及速度、多次给药时留置针的处置，给药过程中及给药后的注意事项，以及多路静脉通道的相互影响；药物配伍稳定性；患者用药须知等。对于儿童用制剂，尚需有准确的剂量分割方法等。

       其他制剂应结合制剂及其工艺的特点进行相关研究。

       第四章 其他要求

       第十节 严格注射剂说明书管理。说明书中用法用量，应遵循能采用口服途径给药的尽量不采用注射途径给药的基本原则。在注射剂产品说明书中，应标明在临床紧急救治或不能经口服用药情况下使用，或作为暂时不能经口服用药的临时替代等提示性内容。

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