下面根据不同领域中不同靶点介绍一些热门的单抗药物

       2.1 抗肿瘤领域 [9]

       目前抗肿瘤领域有30个抗体类药物上市，涉及靶点共18个。下面根据单克隆抗体作用特点，通过抑制肿瘤生存的关键分子、抗体偶联细胞毒 药物和靶向免疫抑制(激活)分子几个方面介绍已上市的单克隆抗体在肿瘤治疗领域的应用。

       2.1.1抑制肿瘤生存的关键分子

       (1) CD20

       B淋巴细胞表面标志物CD20初始表达于Pro-B细胞(CD45R+，CD117+)，随着B细胞的成熟表达不断增加。CD20在分化成熟的浆细胞、正常造血干细胞及其他类型造血细胞系均无表达。因此，CD20成为治疗B淋巴细胞白血病的分子药靶。代表药物：Rituximab (Rituxan)、Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin)、Ofatumumab (Arzerra)、Obinutuzumab (Gazyva)、Ocrelizumab (Ocrevus)

       (2) HER2

       HER2是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，属于表皮生长因子受体(HER)家族成员之一。HER家族包括HER1 (erbB1，EGFR)、HER2 (erbB2，NEU)、HER3 (erbB3)及HER4 (erbB4)。HER家族成员在细胞生理过程中发挥重要调节作用，通常经配体结合或相互之间形成二聚体介导信号转导。研究发现，HER2不仅与肿瘤的发生发展密切相关，同时也可作为重要的乳腺癌预后判定指标。靶向HER2的单克隆抗体能够下调HER2表达水平并抑制肿瘤生长。代表药物：Trastuzumab (Herceptin)、Pertuzumab (Perjeta)

       (3) VEGF/VEGFR2

       血管内皮生长因子(VEGF)在诱导血管发生和生成、增强血管渗透性、内皮细胞生长、促进细胞迁移及抑制细胞凋亡等方面发挥关键作用。因此，VEGF及其受体VEGFR2成为肿瘤治疗的药物靶点。代表药物：Bevacizumab (Avastin)、Ramucirumab (Cyramza)

       (4) EGFR

       EGFR (HER1，cErbB-1)属于HER家族。EGFR不仅调节人体正常细胞生长，肿瘤发生后也促进肿瘤细胞增殖。表皮生长因子(EGF)和转化生长因子α (TGF-α)活化膜受体EGFR酪氨酸激酶，促进EGFR构象变化形成二聚体，激活下游信号包括Ras、Raf和PI3K-AKT等。临床研究发现，通过抗体阻断EGFR可以抑制直肠癌等肿瘤细胞通过上述信号通路引发的血管再生、肿瘤转移及耐药。代表药物：Cetuximab (Erbitux)、Panitumumab (Vectibix)、Ranibizumab (Lucentis)。

       (5)其他抗肿瘤抗体靶点

       CD19、CD21和CD81均为B淋巴细胞特异表面标志，常被用作B淋巴细胞白血病的诊断标志。CD19代表药物：Blinatumomab (Blincyto)

       CD25是由IL2RA基因编码的IL-2受体α链。CD25在大多数B淋巴细胞瘤、部分急性非淋巴细胞白血病、神经母细胞瘤、肥大细胞增多症以及肿瘤浸润性淋巴细胞中表达，能够作为Ⅰ型人类T淋巴细胞白血病病毒受体发挥作用。代表药物：Daclizumab (Zenapax)

       膜蛋白SLAMF7属于信号淋巴细胞激活分子家族成员，最早研究发现其参与天然杀伤细胞(NK细胞)黏附功能。2008年的一项研究发现多发性骨髓瘤患者浆细胞高表达SLAMF7。代表药物：Elotuzumab (Empliciti)

       多种免疫细胞包括CD4+T细胞、CD8+T细胞、B细胞和NK细胞表达膜糖蛋白CD38。CD38在细胞黏附和钙信号转导作用中发挥关键作用。CD38分子是慢性B淋巴细胞白血病的预测因子，也是自身免疫反应性糖尿病的诊断指标，同时还可用于艾滋病和巨细胞病毒的检测及系统性红斑狼疮的病情监测。代表药物：Daratumumab (Darzalex)。

       2.1.2 抗体偶联细胞毒 药物 (ADCs)

       ADCs (antibody-drug conjugate)是一类将化疗药物与抗体偶联的药物，能够杀死肿瘤细胞，并且不良反应较少。Emtansine (DM1) 以及MMAE是常用的两种偶联化疗药物。代表药物：曲妥珠单抗(赫赛汀)偶联细胞**剂DM1靶向HER2的抗体偶联药物——ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla)、偶联抗CD30抗体和MMAE的药物——Brentuximab vedotin (Adcetris)。

       2.1.3靶向免疫检查点

       (1) CTLA-4(靶向免疫抑制分子)

       白细胞分化抗原细胞毒T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)是一种T细胞跨膜受体。CTLA-4与其配基B7分子结合后抑制T细胞免疫活性，诱导免疫耐受的形成。代表药物：Ipilimumab (Yervoy)

       (2) PD-1/L1(靶向免疫抑制分子)

       PD1属于免疫球蛋白超家族的细胞膜受体，主要表达于T细胞及B细胞。PD-1受体存在PD-L1和PD-L2两种配基。PD-1活化T细胞，与其配基结合抑制T细胞活性。PD-1/L1抑制性免疫信号通过促进淋巴结抗原特异性T细胞凋亡和减少调节性T细胞凋亡实现。代表药物：pembrolizumab (Keytruda)、nivolumab (Opdivo)、atezolizumab (Tecentriq)、Avelumab (Bavencio)、Durvalumab (Imfinzi)。

       (3) CD137/OX40(靶向免疫激活分子)

       CD137/OX40主要表达在活化T细胞及炎症反应过程的树突细胞、B细胞、滤泡树突细胞、NK细胞、粒细胞及血管壁细胞。CD137在调节肿瘤免疫及T细胞活化、增殖、黏附等方面发挥关键作用。代表药物：utomilumab

       2.2 风湿类免疫疾病领域[9]

       近年来，抗风湿类疾病依旧在市场占有中名列前茅，并有了超过糖尿病领域越身第二大疾病领域的趋势。TNF-α抗体是迄今最为成功的药物靶点，此外还有多个涉及调节炎症性反应的细胞因子靶点，如IL-1、IL-5、IL-6/L-6R、IL-12、IL-17A、IL-23、BCMA等。补体系统同样发挥重要作用，如在系统性红斑狼疮、特应性皮炎等疾病进展中发挥作用。目前已有32种风湿类免疫疾病抗体类药物上市，TNFα为靶点的药物占有5个。

       (1)TNF-α

       TNF-α是急性炎症反应期释放的细胞因子，主要通过活化单核巨噬细胞分泌，在炎症反应调节和细胞存活过程中发挥关键作用。适量TNF-α有助于肿瘤预防和病原菌抵抗，然而过量TNF-α可能造成多种病理损伤并促进肿瘤发生发展。代表药物：Infliximab (Remicade)、Adalimumab (Humira)、Certolizumab pegol (Cimzia)、Golimumab (Simponi)

       (2) IL-6及IL-6R

       多功能细胞因子白细胞介素6(IL-6)具备促进和抑制炎症反应的双重作用，在多种疾病发生发展过程中发挥关键作用。代表药物：tocilizumab (Actemra)、Siltuximab (Sylvant)和Sarilumab

       (3) RANKL

       Ⅱ型膜蛋白RANKL属于肿瘤坏死因子超家族成员，在骨骼肌、胸腺、肝、结肠、小肠、肾上腺、成骨细胞、乳腺上皮细胞、前列腺及胰 腺均有表达。RANKL参与凋亡，同时能够通过免疫系统调控骨再生及重塑。代表药物：Denosumab (Prolia)

       (4) IL-12/IL-23

       细胞因子IL-12在Th1型细胞介导的炎性免疫反应中发挥关键作用。自身免疫性疾病斑块型银屑病主要表现为炎症斑块和鳞屑状皮肤，伴随IL-12和IL-23等细胞因子异常增高。代表药物：Ustekinumab (Stelara)、Guselkumab

       (5) IL-1β

       IL-1β调节炎症免疫反应，过度活化的IL-1β也会引起免疫系统疾病。代表药物：canakinumab (Ilaris)

       (6) IL-5

       细胞因子IL-5调节嗜酸性粒细胞的生长、活化和存活。IL-5在嗜酸性粒细胞从骨髓迁移至肺部及其他器官时发挥关键作用。代表药物： mepolizumab (Nucala)、reslizumab (Cinqair)和benralizumab

       (7) α4β7

       整合素是淋巴细胞的肠道迁移关键蛋白，在肠道疾病的发生发展过程中发挥关键作用。代表药物：Vedolizumab (Entyvio)

       (8) BAFFB

       细胞激活因子(BAFF)在维持B细胞发育和存活过程中发挥关键作用。研究发现，自身免疫性疾病系统性红斑狼疮(SLE)发生过程中BAFF表达异常增高，引起自身免疫性B细胞异常增殖，进而促进SLE发展。代表药物：belimumab (Benlysta)

       (9)抗IL-17A治疗炎性相关疾病

       细胞因子IL-17A主要通过T细胞产生，与其受体IL-17RA、IL-17RF结合后刺激纤维细胞、胆道上皮细胞释放IL-1、IL-6、TNF-α以及CXCL1等促炎因子，最终导致类风湿性关节炎、牛皮癣和多发性硬化等慢性炎性疾病。代表药物： secukinumab (Cosentyx)、Ixekizumab (Talz)、brodalumab (Siliq)

       2.3 其他

       (1)炭疽毒素保护抗原(PA)代表药物： raxibacumab、 Obiltoxaximab (Anthim)

       (2)达比加群酯(diabigatran)代表药物：idarucizumab (Praxbind)

       (3)PCSK9代表药物：alirocumab (Praluent)与evolocumab (Repatha)

       (4) IgE代表药物：Omalizumab (Xolair)

       总结

       从抗体技术上分析，近年来上市的抗体逐渐从人源化向全人源发展；IgG亚型的选择多为IgG1型，IgG4型的抗体也逐渐增多；在抗体表达载体的选择上，大多数抗体选用动物细胞系，CHO细胞依旧是主流。从靶点细分上看，上市的抗体主要集中在抗肿瘤和自身免疫性疾病领域。截至2017年5月，全球共有70个抗体类药物进入三期临床阶段，还有575个抗体类药物进入第一阶段或第二阶段临床试验[10]。在研的肿瘤领域和自身免疫领域靶点研究主要集中在CD19/ HER2、CD20/IL17等，此外神经、代谢和心血管领域也有一些热门在研靶点，如CD3E、APP。

       参考文献

       [1] 2017年全球药物销售额TOP100｜排行榜.

       https://baijiahao.baidu.com/s?id=1593924051378350770&wfr=spider&for=pc

       [2] Clarivate analytics, 全球抗体药物研发进展对中国的启示.

       [3] J Wypych et al. HumanIgG2 Antibodies Display Disulfide-mediated Structural Isoforms. Journal of Biological Chemistry. 2008, 283 (23): 16194-205

       [4] B Zhang, AG Harder et al. Determination of Fab-hinge disulfide connectivity in structural isoforms of a recombinant human immunoglobulin G2 antibody. Analytical Chemistry, 2010, 82(3):1090-1099

       [5] T Ito，K Tsumoto. Effects of subclass change on the structural stability of chimeric, humanized, and human antibodies under thermal stress. Protein Science, 2013, 22 (11):1542-1551

       [6] 刘伯宁. 用于重组抗体生产的细胞构建技术研究进展. 中国生物工程杂志, 2013, 33(6):111-116

       [7] M Chartrain，L Chu. developmen and production of commercial therapeutic monoclonal antibodies in mammalian cell expression system： an overview of the current upstream technologies. Current Pharmaceutical Biotechnology, 2008 , 9 (6) :447-67

       [8] EvaluatePharma. World Preview 2016, Outlook to 2022.

       [9] 克隆抗体研发全景概述. https://weibo.com/ttarticle/p/show?id=2309404140256864639 284.

       [10] Strohl, W.R. Current progress in innovative engineered antibodies. Protein Cell (2018)9:86-120.

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