《孙子兵法》有云，"昔之善战者，先为不可胜，以待敌之可胜，不可胜在己，可胜在敌"。大意就是，先确保自己不被战胜，以等待时机战胜敌人。输不输在自己，赢不赢在对手。

       这句军事箴言放在医学上可能不完全恰当，尽管我们身体拥有复杂的免疫体系可以抵御外界的病原体侵袭，但在某些情况下，疾病恰好就出现在这些过度忠于职守的"禁卫军"身上。它们有可能把我们身体的一部分当作外来入侵者加以对待，在这种"内部攻破堡垒"的模式中，自免疫疾病（Autoimmune disease）出现了。这似乎是种"我本将心向明月，奈何明月照沟渠"的无奈。

图1. 自免疫疾病影响的身体器官、症状和诱因。（图片来源：NIEHS）

       健康的免疫系统可以保护身体免受疾病和感染。但如果免疫系统出现故障，它就会错误地攻击健康的细胞、组织和器官。这种误伤引发自身免疫性疾病（简称自免疫疾病），可以影响身体的任何部位，甚至危及生命。

       科学家已知 100多种自身免疫性疾病。有些是众所周知的，例如 1型糖尿病、多发性硬化症、狼疮和类风湿性关节炎，而另一些自免疫疾病则罕见且难以诊断。对于那些不寻常的自免疫疾病，患者可能会在得到正确诊断之前遭受数年的痛苦。大多数这些疾病无法治愈。有些需要终生治疗才能缓解症状。

       在美国，有多达 5000 万人患有自身免疫性疾病，使其成为第三大常见疾病类别，仅次于癌症和心脏病。自免疫疾病的诱因包括基因、感染和其他的环境暴露。根据发表在《柳叶刀》上的一篇论文，全球可能有十分之一的人在遭受自免疫疾病的困扰。

       近 80% 患有慢性自身免疫性疾病的人是女性（80%）。研究表明自免疫疾病可能是遗传因素和环境因素相互作用造成的。在此之上，性别、种族和民族特征与患自身免疫性疾病的可能性有关。当人们接触某些环境暴露时，自身免疫性疾病有可能被引发甚至加剧。

       诱发自免疫疾病的因素可以是多种复杂的因素，包括遗传、环境和生活方式等（图1）。以下是一些可能导致自免疫疾病发作的因素：

       • 遗传因素：遗传因素在自免疫疾病的发病中扮演着重要角色。某些基因变异可能增加个体患上自免疫疾病的风险。

       • 环境因素：环境因素如感染、暴露于有毒化学物质、某些药物或其他外部因素，都可能触发自免疫疾病。例如，某些病毒感染被认为与类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等自免疫疾病相关。

       √ 阳光与自身免疫性疾病相关：暴露于阳光中的紫外线辐射可能与青少年皮肌炎的发生有关，这是一种与肌肉无力和皮疹相关的自身免疫性疾病。

       √ 童年贫困与成年后的类风湿性关节炎有关：儿童时期较低的社会经济地位与成年后的类风湿性关节炎之间存在联系。

       √ 农业化学品和类风湿性关节炎：接触某些农药可能与男性农场工人患类风湿性关节炎有关。

       √ 有机汞可能引发自身免疫性疾病：甲基汞即使在通常被认为安全的接触水平下，也可能与育龄妇女自身免疫抗体的产生有关。这些抗体可能会导致自身免疫性疾病，例如炎症性肠病、狼疮、类风湿性关节炎和多发性硬化症。

       • 生活方式因素：生活方式因素如饮食、体重、锻炼习惯等可能影响自免疫疾病的发病。例如，肥胖与多种自免疫疾病，包括炎症性肠病、糖尿病和类风湿性关节炎等有关。

       • 营养：维生素 D 对于预防老年人群的免疫功能障碍可能很重要。

       • 激素因素：激素在调节免疫系统中扮演重要角色。激素水平的变化可能影响免疫系统的功能，从而导致自免疫疾病的发生。例如，女性患者在激素水平变化较大的生理周期内更容易患上类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等疾病。

       • 心理因素：压力、焦虑和抑郁等心理因素可能会影响免疫系统的功能，增加自免疫疾病的风险。

       目前已知的自免疫疾病超过100种，包括常见的1 型糖尿病、多发性硬化症、狼疮和类风湿性关节炎，但也存在一些罕见的自免疫疾病，不仅缺乏有效的治疗手段，就连检测的过程也阻碍重重，极大地影响了患者的诊治过程。这里选取了7种相对不常见但同样影响广泛患者群体的自免疫疾病。

       • Graves' Disease

       多种罕见自免疫疾病会引起甲状腺炎症，进而导致荷尔蒙失衡。当抗体的产生诱导甲状腺分泌过多甲状腺激素时，就会发生格雷夫斯病，这会导致颤抖、皮肤发红和心律不齐。常见的症状包括心跳过速、食欲增进、体重下降、感觉眩晕或紧张、腹泻、皮肤变薄、湿润、不耐热和过度出汗、睡眠困难、甲状腺肿大、脱发和头发质地改变、月经变化、肌肉无力等。

       格雷夫斯病影响世界上 2-3% 的人口，通常通过切除甲状腺的手段，并给患者终身激素替代疗法的方法来治疗。但合成甲状腺素会诱发甲状腺功能减退症，即甲状腺不够活跃的状况。因此开发新疗法对于格雷夫斯病患者非常重要。

       治疗格雷夫斯病的手段通常分为三种：

       • 甲状腺手术：甲状腺全切除术是治疗格雷夫斯病最好、最明确的方法。

       • 抗甲状腺药物：这种药物可确保甲状腺水平不会达到危险的高水平（甲状腺毒症），并且症状得到控制或消除。通常有两种药物用于控制甲状腺功能亢进。 第一个是甲硫咪唑，第二个是丙基硫氧嘧啶（PTU）。

       • 放 射性碘：医生可能更倾向于放 射性碘治疗而不是抗甲状腺药物。放 射性碘以胶囊或药丸的形式给药。如果患者因格雷夫斯病而患有眼部疾病，则放 射性碘一般不会作为治疗选择。

       如果格雷夫斯病得到适当治疗，预后通常良好。格雷夫斯病的治疗是终生的。接受格雷夫斯病治疗（放 射性碘或甲状腺切除术）的人最终会出现甲状腺功能减退症（甲状腺功能低下），需要终身服药。 服用抗甲状腺药物治疗格雷夫斯病的人通常必须终生服用。

       2022 年， FDA批准 了Horizon Therapeutics 的 抗体药物Tepezza（Teprotumumab） 用于治疗成人活动性格雷夫斯眼病，因为该药物在临床试验中表现出显著结果，特别是在针对Thyroid eye disease（甲状腺眼病，TED）的方面收效明显。甲状腺眼病是一种自身免疫性疾病，免疫系统攻击眼睛周围的组织，导致眼睛干涩或流泪、眼睛发红、眼睛凸出、视力问题和闭眼困难等症状。甲状腺眼病有时被称为格雷夫斯眼病，经常发生在患有格雷夫斯病（三分之一患者）或甲状腺功能亢进症的患者身上。Tepezza 是一种胰岛素样生长 因子 1 受体抑制剂 (IGF -1R)，也是一种全人源单克隆抗体 (mAb)。

图片来源：Tepezza

       • 银屑病 （psoriasis）

       银屑病，俗称牛皮癣。从患者人数来看似乎不属于罕见自免疫疾病。全世界有1.25亿人受到这种疾病的困扰。

图2. 银屑病示意图：银屑病患者皮肤细胞的生命周期大大加快，导致表皮表面死亡细胞堆积。（图片来源：Mayo Clinic）

       对银屑病等皮肤病的一个常见误解是，它们只会引起外观不适。然而，与烧伤患者类似，在银屑病作期间皮肤损伤可能非常严重。这导致无法调节体温，使牛皮癣患者容易受到危及生命的感染。牛皮癣是一种常见的长期（慢性）疾病，无法治愈。它可能会很痛苦，干扰睡眠并难以集中注意力。 这种情况往往会经历一个周期，发作几周或几个月，然后消退一段时间。 具有银屑病遗传倾向的人的常见诱因包括感染、割伤或烧伤以及某些药物。

       银屑病是一种免疫系统问题，会导致皮肤细胞比平时生长得更快。 在最常见的银屑病类型（称为斑块型银屑病）中，细胞的快速更新导致干燥、鳞状斑块（图2）。银屑病的病因尚不完全清楚，但通常的观点认为它是自免疫疾病，免疫系统错误地攻击健康的皮肤细胞。遗传和环境因素都起作用。银屑病不具有传染性。

       2022年 5 月，FDA 批准了Dermavant Sciences 开发的 Tapinarof 乳膏 1%，用于治疗导致干燥性皮肤病变的斑块状银屑病。 这种不含类固醇的局部治疗直接与局部芳烃受体 (AhR) 结合，抑制炎症细胞因子，调节皮肤屏障蛋白表达，减少氧化应激，并调节免疫细胞中的基因表达。

       丹麦 LEO Pharma 的抗体药物brodalumab 2017年获得FDA批准（在美国以 Siliq 品牌销售，在欧盟以 Kyntheum 品牌销售），是一种人源单克隆抗体，用于治疗其他治疗未见改善的中度至重度斑块状银屑病。Brodalumab 与白细胞介素 17 受体结合，防止白细胞介素 17 (IL-17) 激活该受体。

       2023年10月27日，FDA批准了UCB的Bimzelx ，用于治疗成人中度至重度斑块状银屑病。Bimzelx (bimekizumab-bkzx) 是一种白细胞介素抑制剂，具有免疫抑制作用，有助于减少炎症并改善斑块状银屑病的症状。Bimzelx 是第一种通过选择性抑制 IL-17A 和 IL-17F 发挥作用的银屑病治疗方法，这两种蛋白质与银屑病炎症过程有关。Bimzelx 可由患者自行皮下注射，最初每 4 周进行一次，然后每 8 周进行一次。

       "君子不器"的艾伯维的老药王修美乐在其众多的适应症中也涵盖了中重度银屑病。

       • 葡萄膜炎（Uveitis）

       葡萄膜炎是一种罕见的自身免疫疾病，会导致眼睛的色素层（称为葡萄膜）、视神经和赋予眼睛形状的凝胶（称为玻璃体）发生炎症。患有葡萄膜炎的人会出现眼睛发红、肿胀、发炎的情况，也有眼睛疼痛。某些情况会增加患葡萄膜炎的风险，但三分之一的病因不明。吸烟的人更容易患葡萄膜炎。眼睛受伤、眼科手术、感染（如疱疹病毒、水痘病毒、结核病、梅毒）、炎症疾病（狼疮、炎症性肠病和类风湿性关节炎）也可能导致葡萄膜炎。

       治疗葡萄膜炎可以恢复失去的视力并防止进一步的视力丧失。某些类型的葡萄膜炎在治疗后可能会复发。未经治疗的葡萄膜炎可导致失明。葡萄膜炎通常采用局部抗炎、静脉注射和口服皮质类固醇治疗。

       与银屑病一样，许多生物技术公司也在积极开发葡萄膜炎的新疗法。2021 年 10 月，FDA 批准了 Bausch + Lomb 和 Clearside Biomedical Inc.联合开发的 Xipere（triamcinolone acetonide injectable suspension），一种治疗与葡萄膜炎相关的黄斑水肿的疗法。该药物通过注射给药，在临床研究中取得了成功。

       同样，修美乐也可以针对葡萄膜炎使用。

       • 结节病（Sarcoidosis）

       结节病会导致炎症细胞在某些组织（尤其是肺部）中积聚，形成肉芽肿。这种自身免疫性疾病的症状包括呼吸急促和皮肤肿块，有时当其他器官受到影响时，可能会导致心律不齐。目前大约有 20 万美国人和全球 120 万人患有肺结节病。

       aTyr Pharma 的 Efzofitimod 是获得 FDA 快速通道指定的最新治疗方法之一，该药物可下调炎症条件下的免疫反应。Efzofitimod 是生物免疫调节剂，目前正在针对肺结节病患者的 3 期 EFZO-FIT研究。

       其他疗法包括杨森的抗体药物 Remicade（infliximab）。艾伯维的修美乐也可以有效治疗对标准结节病治疗反应不佳的患者。

       • 艾迪生病（Addison's disease）

       艾迪生病，也称为肾上腺功能不全，是一种罕见的疾病，当身体无法产生足够的某些激素时就会发生。 在阿迪森氏病中，肾上腺产生的皮质醇过少，而且通常还产生另一种激素醛固酮过少。艾迪生病会影响控制激素释放的内分泌系统。它是由于肾上腺受损，导致其无法产生足够量的激素皮质醇和肾上腺素而引起的。这可能会导致一系列症状，包括虚弱、疼痛、低血压（由于盐分流失）和皮肤区域色素沉着过度。当激素水平降得太低时，也会发生急性发作。症状包括极度疲劳、体重减轻和食欲不振、皮肤变黑、血压低，甚至晕倒、对盐的渴望、低血糖、恶心、腹泻或呕吐、腹痛、肌肉和关节疼痛、易怒、沮丧、体毛脱落等。

       艾迪生病的治疗通常涉及终身皮质类固醇替代疗法。皮质类固醇药物用于替代身体不再产生的皮质醇和醛固酮激素。通常每天服用片剂 2 至 3 次。最常使用称为氢化可的松药物来代替皮质醇。其他可能的药物包括泼尼松龙或地塞米松。

       • 白癜风（Vitiligo）

       白癜风常常被误认为是皮肤色素沉着过度，但实际上恰恰相反，它的产生源自皮肤色素丧失。当患者身体的免疫系统破坏黑色素细胞时，就会出现这种情况。黑素细胞是产生黑色素的皮肤细胞，黑色素是赋予皮肤颜色或色素沉着的化学物质。白癜风的体征和症状包括：皮肤变色的斑块。它们可能会显得比自然肤色更白或更浅。身体上的一些毛发会变成银色、灰色或白色。症状可能很轻微，只影响身体的一小部分，也可能很严重，影响大面积的皮肤。有些白癜风患者在色素脱失开始之前会出现皮肤瘙痒的情况。

       全球约有 1% 的人口患有白癜风。通常使用皮质类固醇和光疗进行治疗，但可能导致皮肤过早老化并增加患皮肤癌的风险。长期使用皮质类固醇会产生一系列副作用，包括骨质疏松症到感染和糖尿病风险增加。

       2022 年，FDA 批准了第一个针对这种罕见自身免疫性疾病的疗法。Incyte 的 Opzelura （ruxolitinib） 是一种局部疗法，针对过度活跃的免疫系统，有助于健康皮肤细胞的生长，恢复该区域的色素。其他白癜风治疗方法也即将问世。再色素沉着疗法，多肽药物afamelanotide正在接受澳大利亚生物技术公司Clinuvel Pharmaceuticals针对白癜风的临床研究，这款药物此前已经获得了FDA的批准并以Scenesse 品牌出售，用于预防光毒性并减轻红细胞生成性原卟啉症患者因光照引起的疼痛。针对白癜风的CUV104研究有望为这一自免疫疾病带来新的疗法。

       • 肉芽肿病（Granulomatosis）

       肉芽肿病是一种血管炎或血管炎症，是一种罕见自免疫疾病，会导致鼻子、鼻窦、喉咙、肺部和肾脏的血管发炎。通常用皮质类固醇和免疫抑制剂治疗，这会增加感染的风险。肉芽肿性多血管炎的病因尚不清楚。 它不具有传染性，也没有证据表明它会遗传。

       肉芽肿患者的一种治疗选择是rituximab单抗，通过注射给药的疗法，通常与皮质类固醇联合使用.2021 年，FDA 批准了安进的 Tavneos，以促炎蛋白为目标，减少血管损伤。

       全球自免疫药物市场

       随着全球越来越多的人被诊断出患有罕见的自身免疫性疾病，开发新的治疗方法可能有助于减少这些疾病对生活质量的影响，并减少其他疗法的副作用。 虽然许多生物技术公司正将精力集中在抗体治疗上，但细胞疗法等其他技术也正在为对抗罕见的自身免疫性疾病铺平道路。

       2023年排名前十的自免疫疾病都达到了重磅炸 弹的标准（图3）。其中销售额最高的是从药王宝座退位的修美乐，获得了144亿美元的年销售额。排在修美乐之后的是收获109亿美元的强生的Stelara。

图3. 2023年自免疫药物销售额排名。（图片来源：Statista）

       2023 年全球自身免疫性疾病治疗市场估计为 1035.2 亿美元，预计到 2031 年将达到 1193.5 亿美元，2023-2031 年预测期间复合年增长率为 2.4%。 除了治疗剂之外，自身免疫性疾病诊断市场也将迎来快速发展时期。根据最新研究，全球自免疫疾病诊断试剂的市场需求，将从 2023 年的 148 亿美元增长到2028 年的 179 亿美元，复合年增长率达到3.9% 。

       推动自免疫治疗剂和诊断试剂发展的，还有可能包括Covid-19。韩国和日本近期一项大型研究报告称，感染 Covid-19 会增加一个人在感染后一年内患自身免疫性疾病的风险，但接种疫苗有助于降低这种风险。研究人员利用 1000 万韩国和 1200 万日本成年人的医疗记录，来观察那些感染新冠病毒的人，在感染后的一年内是否更有可能被诊断出患有自身免疫性炎症性风湿病（AIRD）。 AIRD 包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、混合结缔组织病、血管炎和其他病症。将 Covid 组与未感染的对照组以及 2020 年至 2022 年同期患流感的患者组进行了比较。

       在韩国和日本的队列中，研究人员发现，在新冠病毒感染后一年内，自身免疫性疾病的风险增加。 与一般人群相比，Covid 人群患 AIRD 的风险大约高 25%。 与流感患者相比，感染新冠病毒的人患病的风险大约高出 30%。 根据周一发表在《内科医学年鉴》上的研究结果，一个人感染新冠病毒的情况越严重，患上新的自身免疫性疾病的风险就越高，这强调了为什么首先预防感染很重要。

       前文提到，病毒感染有可能是自免疫疾病形成的诱因之一。Covid-19大流行是否会增加全球自免疫疾病患者的人数，将成为公共卫生领域和生物制药界未来重点关注的内容。

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