近日，舒泰神（北京）生物制药股份有限公司1类生物制品「STSA-1301皮下注射液」在国内获得临床试验默示许可，用于治疗原发免疫性血小板减少症（ITP）。

       STSA-1301是一款重组人源化IgG4单克隆抗体，通过特异性结合新生儿Fc受体（FcRn），使FcRn丧失和IgG结合的能力，从而加速IgG的降解，但不影响IgM、IgA等其他类型抗体，有望用于治疗致病性IgG自身抗体介导的自身免疫性疾病。

       原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以无明确诱因的孤立性外周血小板计数减少为主要特点。

       ITP发病主要是由于患者对自身抗原的免疫失耐受，导致致病性抗血小板自身抗体异常增加，从而引起免疫介导的血小板破坏增加和巨核细胞产生血小板不足，而抗血小板抗体以IgG为主。

       FcRn能pH依赖性地与IgG结合，延长循环中IgG半衰期，而阻断FcRn与IgG的结合，可以加速IgG尤其是致病性IgG的清除。因此，FcRn靶向的STSA-1301有望用于治疗ITP。

       关于FcRn

       新生儿Fc受体（FcRn）是一种主要组织相容性复合体（MHC）I类分子，是由FCGRT 基因编码的α链和β-2-微球蛋白（β2m）组成的异二聚体，主要负责结合、转运和回收免疫球蛋白G（IgG）和白蛋白，保护它们不被溶酶体降解。

       FcRn可在整个生命过程中持续表达，广泛存在各类组织和细胞中。FcRn主要表达于内皮细胞（特别是在皮肤和肌肉的大血管床和肝 脏中）和抗原呈递细胞（巨噬细胞/单核细胞、DC细胞和B细胞等）。此外，FcRn还可在部分粘膜表面和上皮细胞中表达，例如肠上皮细胞、支气管和肺泡上皮细胞。

       FcRn主要配体是IgG和白蛋白。FcRn通过和IgG的Fc部分结合，阻止IgG分子被溶酶体裂解，起到延长IgG体内半衰期的作用，参与IgG的体内转运、维持、分布和代谢。不过，FcRn和IgG的结合是pH依赖性的。酸性条件（pH6.0-6.5）下结合，中性（pH7.0-7.5）条件下解离。

       FcRn具有多种生物功能，如在胎儿及新生儿时期将IgG从母体转运至胎儿及新生儿；保护内吞IgG免受溶酶体降解来调节IgG稳态，并将内化的IgG分子回收到细胞表面；在肠黏膜中通过捕获管腔内IgG抗原复合物并将其穿过上皮细胞转运至固有层树突状细胞处，进一步激活CD4 T细胞应答，从而启动针对肠道内细菌病原体的特异性免疫应答。

       IgG是人体血清中含量最多的一种免疫球蛋白，是机体病原体和抗毒素的重要成分，在机体免疫反应中发挥重要作用。IgG抗体异常是导致自身免疫性疾病的重要因素，研究发现通过阻断FcRn可以选择性地清除血清中的IgG抗体，加快自体免疫抗体在体内的清除，达到治疗自身免疫疾病的作用。

       FcRn靶向药进展

       FcRn被认为是自身免疫性疾病药物研发的潜力靶点，目前全球已批准两款，即Argenx的Vyvgart（Efgartigimod）和UCB的Rystiggo(rozanolixizumab)。 其中Vyvgart是一种人IgG1抗体片段，获批剂型包括静脉注射剂和皮下注射剂，这两种剂型先后于2021年12月和2023年6月被FDA批准用于治疗成人抗乙酰胆碱受体(AChR)抗体阳性的gMG。Rystiggo是一款皮下注射用人源化单克隆抗体，2023年6月被FDA批准用于治疗抗乙酰胆碱受体(AChR)或抗肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK)抗体阳性的成人gMG。

       此外，目前全球还有多款在研FcRn靶向药，详见下表。其中Batoclimab(巴托利单抗)进展较快，已于今年6月在国内申报上市，用于治疗成人gMG。

       巴托利单抗是HanAll Biopharma开发的一种抗FcRn全人源单克隆抗体，2017年9月和铂医药获得其在大中华区的开发、生产和商业化权益。2022年10月，和铂医药与石药集团全资子公司恩必普药业达成协议，将巴托利单抗的中国独家权益转让于恩必普药业。今年3月，和铂医药宣布巴托利单抗治疗gMG的关键3期临床研究达到主要终点和关键次要终点。同时，巴托利单抗治疗总体上安全且耐受性良好，未发现新的安全性信号。

       Nipocalimab进展也较快，目前处于3期临床。该药是强生通过收购Momenta Pharmaceuticals获得的一款IgG1抗体，不过其最早由AnaptysBio开发。2022年1月，Nipocalimab被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗gMG。

       IMVT-1402为一款差异化设计的FcRn抗体，只阻断Fc与FcRn的结合，但不阻断白蛋白与FcRn的结合。今年9月，Immunovant公司宣布IMVT-1402治疗自身免疫性疾病的1期试验取得积极结果：IMVT-1402降低IgG的效果与巴托利单抗类似，但对白蛋白浓度没有影响。安全性方面，研究中所有不良事件 (AE) 均为轻度或中度，并且在任何测量时间点均未观察到血清白蛋白较基线显著降低或LDL-C 增加。

       总结

       作为自身免疫性疾病药物研发的潜力靶点，FcRn领域已获批两款药物。此外，和铂医药引进的巴托利单抗和强生斥巨资买进的Nipocalimab进展也较快。适应症上，FcRn靶向药在gMG领域已经有所斩获，但FcRn靶向药还被开发用于治疗狼疮性肾炎、原发性膜性肾病、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎、Graves眼病等自身免疫性疾病。期待FcRn靶向药可以早日迎来新成员，造福更多自身免疫性疾病患者。