cAMP的过表达与Treg细胞的聚集

       肿瘤来源的cAMP已被证明是直接诱导T细胞衰老的原因，同时也是Treg细胞诱导T细胞衰老机制的关键信号分子。

       在血液恶性肿瘤中，例如急性髓性白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、多发性骨髓瘤（MM）和B细胞淋巴瘤，均有发现Treg细胞聚集。据预测，减少Treg细胞积累能促进AML患者的低复发风险和无白血病生存（LFS）。

       肿瘤治疗手段往往也会由于T细胞衰老而导致负面影响，如复发和无效。例如，自体干细胞移植（ASCT）后MM患者的早期复发与CD28- CD57+ PD-1+ T细胞的增多相关。

       可见，肿瘤免疫逃逸的策略之一是T细胞衰老。

       对于CAR-T免疫疗法，这就意味着患者体内的衰老T细胞回收后再经改造利用也不一定会有很强的抗肿瘤活性，因为其本来就处于TME当中，已经带有特定的衰老表型。因此，需要寻找T细胞衰老的生物标志物来筛选较强活性的T细胞。

       T细胞衰老的生物标志物

       尽管近年来已经广泛研究了效应T细胞分化的分子和细胞生物标志物，但许多与效应T细胞的成熟和衰老相关的分子和信号传导途径仍然是未知的。

       丨CD27、CD28、KLRG-1、CD57

       衰老中的T细胞倾向于失去共刺激分子如CD27和CD28，同时表达杀伤细胞凝集素样受体亚家族G（KLRG-1）和CD57。CD27和CD28下调与人端粒酶RNA组分（hTERC）表达的丧失有关，导致端粒酶活性降低，随后端粒末端的累积受损。而干扰KLRG-1在T细胞上的连接已经显示出增强的增殖能力。其中，CD57显示与严重的增殖受损有关，因此被认为是T细胞衰老最可靠的表面标志物。

       丨G1调节蛋白

       此外，参与细胞周期调控并与细胞应激反应相关的G1调节蛋白如p15、p16和p21在衰老的T细胞中上调，有证据表明p16 / Cdk6和p21 / WAF的结合水平升高，Cdk2和cyclinD3表达下调，Cdk2和Cdk6激酶活性降低。这些分子抑制从G1期到S期的转变，迫使细胞进入复制衰老。

       丨T细胞免疫抑制性受体TIGIT

       根据最近的一项研究，T细胞免疫抑制性受体TIGIT被认为是新的T细胞衰老标志物。与年轻个体相比，TIGIT在老年人的CD8 + T细胞中显示出上调。此外，TIGIT + CD8 + T细胞表现出衰老免疫表型，包括KLRG1和CD57的高表达。

       此外，TIGIT还被描述为HIV感染后衰竭的CD4+和CD8 + T细胞中的新标记。衰竭的T细胞分阶段地失去IL-2的产生、高增殖能力和离体杀伤能力，随后丧失肿瘤坏死因子（TNF）的产生，并且在最后阶段，部分或完全丧失了产生大量干扰素-γ的能力，最终导致物理缺失。这种效应功能的下降还伴随着CD4+ T辅助细胞的进行性丧失和抑制性受体的表达增加，例如PD1、CTLA4、TIGIT、LAG-3、CD244、CD160和TIM3。

       CAR-T疗效不佳与T细胞衰老/衰竭相关

       目前，过继性细胞疗法（ACT）正在成为晚期血液系统恶性肿瘤患者的潜在治疗方法。 CAR-T和TCR-T细胞疗法利用从患者分离的功能活性T细胞，将这些T细胞在体外重建和扩增以识别靶细胞上的特异性抗原，现在已广泛进行针对白血病，淋巴瘤和一些实体瘤的临床试验。

       但FDA批准的两款CAR-T产品均是针对血液肿瘤与淋巴瘤，CAR-T疗法治疗实体瘤并没有表现出显着的疗效。

       大量的实验可以看出，开发工程化T细胞疗法仍存在很大的挑战。为了取得这一领域的进展，需要更科学地明确治疗目标，例如制定战胜肿瘤微环境的策略，找到更好的方法来保护T细胞免受免疫抑制。