针对CAR-T细胞疗法：

       首先，从患者体内获得的是暴露于TME中的T细胞，具有衰老和衰竭的表型，可导致终末分化的进展，显着抑制T细胞功能，从而获得的CAR-T细胞表现出较低效能。

       其次，T细胞的内源性TCR可对CAR-T细胞的持久性具有负面影响。当将CAR引入具有不同TCR特异性的T细胞时，TCR抗原的存在引起与T细胞衰竭和凋亡相关的CD8 + CAR T细胞效价的丧失。

       另外，来自CAR的一些信号传导可以增加T细胞的分化和衰竭，由CAR单链可变片段的抗原非依赖性聚集引发的CAR CD3ζ磷酸化将迫使CAR-T细胞的早期衰竭。

       总之，肿瘤相关T细胞免疫衰老和衰竭的修正是增强ACT抗肿瘤功能的关键点。

       扭转CAR-T疗效的修正策略

       世界各地的研究团队的工作正在揭示功能失调的T细胞状态的分子基础，并打开更有效地逆转它们的大门。这对于免疫检查点阻断和嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法等癌症免疫疗法至关重要，这些疗法需要高功能性T细胞才能发挥作用。

       血液系统恶性肿瘤中的肿瘤部位显示出招募Treg细胞，并在其肿瘤微环境中使用直接和间接诱导衰老作为免疫抑制的机制。因此，免疫疗法的一个可能目标是抑制肿瘤相关的T细胞衰老以及衰老T细胞功能的恢复。

       以下是针对T细胞衰老的修正策略：

       丨cAMP水平的调节

       cAMP是衰老进程中Treg细胞免疫抑制的关键组分，在肿瘤部位积累，产生缺氧微环境。这些微环境中的Treg和肿瘤细胞通过间隙连接转移增加cAMP水平，直接诱导人类原始T细胞和肿瘤特异性效应T细胞衰老。由于其固有的抑制功能，功能失调的衰老T细胞可以间接维持肿瘤微环境并扩增免疫抑制，从而表明cAMP水平的调节可能是修复T细胞衰老和破坏患者肿瘤微环境的潜在途径。

       最近的研究表明通过Toll样受体8（TLR8）信号传导对肿瘤细胞进行代谢调节。具体而言，TLR8配体，如第三代聚酰胺胺树枝状大分子（poly-G3）和ssRNA40，可以通过激活PKA-Csk-Lck抑制途径，调节肿瘤细胞内源性cAMP来增强T细胞的抗肿瘤功能。

       丨抑制ERK1 / 2和P38信号

       根据此前的研究，ERK1/2和P38信号被鉴定为是Treg诱导T细胞衰老的调节因子。因此，抑制该信号可能促使T细胞衰老的逆转

       丨干扰p16的积累

       有趣的是，儿童T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）细胞的常见改变是p16和p15的缺失，并且在一些情况下p15基因中5'CpG岛的高度甲基化。两种蛋白质的积累与T细胞衰老和衰老密切相关，因此它们的缺失可能在一些白血病T细胞永生化和避免衰老的机制发挥重要作用。虽然这表明干扰p16的积累可能会减缓或防止T细胞衰老，但它也可能增加引发T细胞癌变的风险，因此应进一步探索。

       肿瘤微环境诱导T细胞衰老的机制和细胞治疗中T细胞衰老修正的策略

       结语

       许多患者对ACT免疫疗法的应答欠佳，这就意味着研究者们需要另辟蹊径，探索合适的治疗方案。更好地了解肿瘤微环境导致T细胞功能障碍的方式将为下一代ACT免疫疗法开辟新的治疗策略。由于肿瘤微环境可以诱导衰老和衰竭的细胞表型，因此制定逆转这些状态的策略对于提高免疫治疗效果显得尤为重要。

       新兴的靶向微环境治疗已被广泛接受。根据不同组织的特点，针对多种微环境基质细胞的协同治疗和多种靶标记的不断发现可能是未来研究的方向。