4. 上市药物及市场概述：国内两雄进医保，三足鼎立

       目前治疗wAMD的药物主要是靶向VEGF/VEGFA抗体和融合蛋白，包括刚上市的Brolucizumab及雷珠单抗、阿柏西普和康柏西普，另外贝伐珠单抗也经常超标签使用，此外还有核酸适配体治疗药物哌加他尼和PDT药物维替泊芬。主要上市药物信息如下表所示。

       来源：药渡数据，备注：pmCNV：病理性近视的脉络膜新生血管；CRVO：视网膜中央静脉闭塞；BRVO：视网膜分支静脉阻塞，DME：糖尿病黄斑水肿

       抑制VEGF通路现已被证明可穿透视网膜，阻止血管渗漏和抑制新生血管的生成，对缓解视网膜水肿、改善视力非常重要。目前这类药物作为wAMD的一线治疗推荐药物，使用非常广泛，但需要通过玻璃体内注射使用。对VEGF-A的亲和力、玻璃体内半衰期及组织渗透性是他们给药频率、安全性及疗效差异的主要原因。

       最新获批的Brolucizumab是人源化单链Fv片段抗体（scFV），诺华在雷珠单抗的基础上只保留重链和轻链的高变区而开发的。Brolucizumab与已有的抗体和融合蛋白相比，分子量更小，只有26 kDa，具有更强的组织穿透性，更优的体内循环、药物递送特性，可递送高浓度药物。Brolucizumab专有的创新scFV结构使其对VEGFA的抑制作用和亲和力强，VEGF结合优势明显。因此，其给药方案更颇具优势，可在前3个月每月1次的负荷期之后维持3个月给药间隔，但给药剂量较高（6 mg/3+Q3M vs. 阿柏西普 2 mg/3+Q2M vs. 雷珠单抗0.5 mg/3+Q1M vs. 康柏西普0.5 mg/3+Q3M）。在与阿柏西普的头对头试验中，在48周时，与基线相比，最佳矫正视力（BCVA）平均变化达到了非劣效目标。未来诺华或可凭此续长雷珠单抗已被分割的市场。

       基因泰克和诺华联合研发雷珠单抗的获批绝对是wAMD的里程碑事件。这款特异性针对VEGF-A的Fab抗体片段，是基因泰克贝伐珠单抗的改进版本，去掉了FC片段，从而拥有更小的体积，分子量仅48 kDa，以获得更好的组织渗透性。但实际上，贝伐珠单抗在wAMD中使用的疗效和安全性却表明敲掉Fc作用并不大。贝伐珠单抗治疗肿瘤的剂量较高价格昂贵，为100 mg每瓶装，但用于wAMD剂量较低，因此价格相对便宜，在美国仅50美元，所以经常被分装超标签适应症使用，2011年在美国占据超50%的市场份额。

       在阿柏西普出现之前，雷珠单抗一枝独秀基本上垄断整个wAMD市场。但拜耳的融合蛋白阿柏西普半衰期更长（兔4.79天），VEGFA亲和力明显提高（0.5 vs. 58 pM）,且不仅抑制VEGFA，还能抑制VEGFB和PGF。阿柏西普给药剂量优势明显，与雷珠单抗的1月1次给药方案相比，后续可维持2个月1次的治疗间隔。因此，阿柏西普自2011年上市之后很快抢占市场，销售额快速增长，于2015年超越雷珠单抗。阿柏西普现已成为全球销售额TOP10之一，2018年销售额高达65.45亿美元，预期未来销售额涨幅因竞品的进入虽有下降，但2024年仍可达到73.13亿美元。值得说明的是，其维持3个月间隔的sBLA也历经造拒之险，但后已于2018年获FDA批准。

       国内wAMD领域，雷珠单抗早于1.6万元一支的PDT药物维替泊芬进入中国，最早于2011年底获CFDA批准上市。雷珠单抗最初国内价格高达9800元。虽然价格昂贵，但无专药可用的中国患者有了希望，刚开始销量增长明显。据不完全统计，雷珠单抗2012年中国销售额为0.48亿元，而2013年迅速增至1.94亿元。

       国产康柏西普于2013年上市，定价6800元一支，可基础3针治疗期后每3个月注射一针，因此迅速抢占国内市场，占比一度高达54%。康柏西普是人兔免疫球蛋白Fc段基因重组的融合蛋白，结构和作用机制与阿柏西普相似，均可包裹VEGF，更好的阻断VEGF与受体的结合。不过当时康柏西普的III临床用的是假注射对照，结果显示在最佳矫正视力（BCVA）有显著改善，但现已于2018年5月在美国启动与阿柏西普的头对头III期临床，以明确0.5 mg或1.0 mg康柏西普是否非劣效于2.0 mg阿柏西普。如果试验结果积极，未来康柏西普将进军海外抢夺阿柏西普市场。

       2016年，国内的雷珠单抗触碰专利悬崖又面临国内产品竞争时，主动降价2600元。现雷珠单抗和康柏西普均已在纳入医保，分别是5700元和5550元一支，但协议医保期内每眼最多支付9支，每年度最多支付4支。阿柏西普2018年初才进入国内，尚未纳入医保，但是否能在2019年医保谈判中成功进入也是非常值得关注的。阿柏西普2018年整年度美国以外市场共为22.27亿美元，2018年前三季度国内样本医院销售额为2.14亿元。目前国内康柏西普、阿柏西普和雷珠单抗患者每年分别需承担1.78万元、4.39万元和5.24万元。虽然康柏西普2018年销售额约为8.8亿元，近年来销售额增幅已有所下降。但2018年中新适应症DME的获批，未来凭价格优势有望继续扩大市场。因此未来国内市场，一大抗体、两大融合蛋白将成三足鼎立之势。

       来源：药渡数据，公司财报，备注：阿柏西普中拜耳销售额欧元统一乘以1.1295换算为美元。

       再回过头看首款VEGF药物Pegaptanib。这款人工合成的含28个核苷酸的抗VEGF RNA适配子，也是眼球玻璃体内注射，每次300 μg，需要每6周1次。Pegaptanib最初市场还算喜人被各大企业争相收购，NeXstar研发之后几经易手，先是被转让给EyetechPharmaceuticals，随后Eyetech被OSI pharmaceutical收购，后面又经过多轮并购。Pegaptanib销售额受雷珠单抗上市影响非常大，至2011年销售额仅有1200万美元，美国市场仅占1%的份额。后从2013年开始，该药由Valeant生产销售，以不同于其他VEGFA药物的技术特点，至今拥有特定的患者人群，在AMD领域中占据一席之地。