诱导突变型p53降解策略

       Hsp90及HDAC抑制剂

       在人类所患癌症中，突变型p53分子往往要比野生型p53更加稳定，原因在于HDAC6 / Hsp90组成的分子伴侣复合体与突变型p53间存在相互作用，从而阻止了突变型p53蛋白的泛素化降解。因此，理论上通过HDAC抑制剂或者Hsp90抑制剂来破坏HDAC6 / Hsp90组成的分子伴侣复合体，将会诱导p53突变体的降解。已发表的研究结果中，Hsp90抑制剂(如17-AAG及Ganetespib)及HDAC抑制剂(如vorinostat)可以促进p53突变体进入蛋白酶体依赖性的降解过程，并且这些抑制剂已经进入了不同的临床试验阶段。Hsp90抑制剂ganetespib针对非小细胞肺癌开展了三期临床研究，但由于疗效不佳，该项目终止于第一次中期分析阶段。尽管如此，ganetespib针对其他诸如AML，卵巢癌及乳腺癌等适应症的研究正处于一期及二期临床阶段。

       他汀类药物

       他汀类药物通常用于降低血液中胆固醇水平，从而治疗或预防心血管疾病的发生。在一项针对能够降解突变型p53化学分子库的筛选研究中，科研人员发现他汀类化合物可诱导携带有构象或者折叠错误的p53蛋白(V157F，R172H，R175H，Y220C，R248W，R273H及R280K)的降解。他汀类药物介导的HMG-CoA活性抑制及p53分子的降解效应对携带有突变型p53的肿瘤细胞具有高度特异性，该效应在表达有野生型p53的肿瘤细胞中较弱。另外，他汀类药物还同诸如阿霉素的化疗药物间存在正协同作用，并且该现象指发生于携带有p53突变的肿瘤细胞中。因此，采用他汀类药物对甲戊二羟酸途径进行抑制也代表了靶向于肿瘤细胞中突变型p53分子的一类新型有效的药物开发策略。

       Gambogic acid

       中文名藤黄酸，来源于藤黄科植物藤黄树分泌的干燥树脂，可以上调野生型p53的表达量从而诱导细胞凋亡的产生。藤黄酸还可以在转录后水平下调突变型p53在细胞内的浓度，作用机理为通过CHIP泛素连接酶对不同的p53突变体进行泛素化及随后的蛋白酶体依赖性降解过程。另外，有研究表明在表达p53R280K及p53S241F的肿瘤细胞系中，藤黄酸还可通过细胞自噬过程诱导p53突变体的降解。

       YK-3-237

       该化合物在三阴性乳腺癌中可以诱导突变型p53的降解，其作用机理为通过活化蛋白质去乙酰化酶SIRT1来降低不同p53突变体(V157F，M237I/R249S，R273H及R280K)的乙酰化程度。p53突变体的去乙酰化会降低蛋白稳定性，上调p53下游靶基因如PUMA和NOXA等的表达。在携带有p53突变的三阴性乳腺癌中，YK-3-237更倾向于通过诱导细胞周期阻滞及PARP依赖性的细胞凋亡来抑制肿瘤细胞增殖。尽管如此，该化合物在肿瘤异源移植模型中的效果仍有待确认。

       Capsaicin

       辣椒素，又名辣椒碱，即反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺，是辣椒属植物红辣椒的活性成分。它对包括人类在内的哺乳动物都有刺激性并可在口腔中产生灼烧感。Capsaicin是一种TRPV1激动剂，作用HEK293细胞，EC50 为0.29±0.05 μM。近期的一项研究表明，capsaicin可在胶质母细胞瘤及乳腺癌细胞系中诱导p53突变体蛋白(R175H，R273H)的降解。Capsaicin处理后，细胞重新具有野生型p53分子的活力，诸如PUMA及Bax表达量的上调及诱导肿瘤细胞死亡现象的发生等。令人感兴趣的是，capsaicin同样会降低MDR1 (multidrug resistance gene)基因的表达水平，因而可以使得肿瘤细胞重新对诸如顺铂在内的化疗药物变得敏感。Capsaicin诱导突变型p53讲解的分子机理，仍有待进一步探索。

       参考文献：

       1.http://p53.free.fr/

       2.Molecularly targeted therapies for p53-mutant cancers.Cell Mol Life Sci. 2017 Jun 22. doi:10.1007/s00018-017-2575-0

       3.Allele-specific p53 mutant reactivation.Cancer Cell，2012，21 (5): 614

       4.http://criticaloutcome.com/coti-2-and-pipeline/pipeline/

       5.p53 in health and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007 Apr；8 (4):275-83.

       6.p53 in survival，death and metabolic health: a lifeguard with a licence to kill. Nat Rev Mol Cell Biol. 2015 Jul；16 (7):393-405. doi: 10.1038/nrm4007.

       7. Awakening guardian angels: drugging the p53 pathway. Nat Rev Cancer. 2009 Dec；9(12):862-73. doi: 10.1038/nrc2763.