当地时间4月8日，辉瑞宣布美国FDA已批准Braftovi^®（encorafenib）和Erbitux^®（cetuximab，西妥昔单抗）联合用药方案（Braftovi二药方案），用于治疗携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者。这些患者已经接受过一种或两种前期疗法。此次批准，也使Braftovi二药方案成为FDA批准的针对携带BRAF基因突变mCRC患者的首个靶向疗法。

        2019年12月，FDA接受辉瑞Braftovi二药方案的补充新药申请，同时授予优先审评资格。此次批准是基于3期临床试验BEACON CRC的结果。该研究是一项随机、开放标签、多中心3期临床试验，在先前接受过一种或两种疗法治疗后病情进展的携带BRAF V600E突变晚期mCRC患者中开展，评估了Braftovi二药方案和Braftovi三药方案（Braftovi + Mektovi + Erbitux）相对于Erbitux与含伊立替康的治疗方案（对照）的疗效和安全性。研究的主要疗效指标是总生存期（OS），其他的疗效结果指标还包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和反应持续时间（DOR）。

        结果显示，与对照组相比，Braftovi二药方案和三药方案治疗在OS和ORR等指标方面均表现出改善。其中，Braftovi二药方案组的中位OS为8.4个月，对照组为5.4个月（p=0.0003）。此外，Braftovi二药方案组的ORR为20%，显著优于对照组的2%（p<0.0001）；mPFS为4.2个月（95%CI：3.7，5.4），对照组为1.5个月（p<0.0001）。

        在世界范围内，结直肠癌是男性中第三常见、女性中第二常见的癌症类型。其中BRAF基因突变在mCRC患者中的占比约为15%，这类患者预后较差。从现有的化疗方案中获益有限，文献报道的ORR不到8%，PFS仅为2~3个月。而V600突变是最常见的BRAF基因突变，携带BRAF V600E突变患者的死亡风险是携带野生型BRAF基因患者的两倍。

        BRAF是MAPK信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK）中的关键蛋白激酶之一。研究表明，这一通路调节了包括细胞增殖、分化、存活、血管生成在内的多种关键细胞活动。在许多癌症中，如黑色素瘤、结直肠癌和甲状腺癌，这一信号通路中的蛋白质已被证实异常激活。

        Braftovi是一款靶向BRAF蛋白的口服小分子抑制剂，由Array Biopharma公司开发。2019年6月，辉瑞斥资114亿美元将Array收购。目前，辉瑞拥有Braftovi在美国和加拿大的独家权利；小野制药拥有在日本和韩国的商业化权利；Medison公司拥有在以色列的商业化权利；Pierre Fabre拥有在包括欧洲、拉美和亚洲（日本和韩国除外）所有其他国家的独家权利。

        目前，Braftovi和Mektovi组合疗法已在美国、欧洲获得批准用于治疗携带BRAF V600K或V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤。此次批准，也再次证明了Braftovi治疗BRAF突变结直肠癌的潜力。

        在欧洲，2019年11月，欧洲药品管理局也启动了审查程序，对Pierre Fabre提交的Braftovi二药方案治疗BRAF V600E突变mCRC患者的II类变更申请进行审查。

        上文中讲到在BEACON CRC研究中，Braftovi三药方案也表现出良好的疗效。就在上个月，小野制药宣布已在日本提交了Braftovi三药方案治疗不可切除性晚期或复发性BRAF突变结直肠癌的补充申请。

        参考来源：

        1、U.S. FDA Approves BRAFTOVI® (Encorafenib) in Combination with Cetuximab for the Treatment of BRAFV600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer (CRC) After Prior Therapy

        2、BEACON CRC: A Randomized, 3-Arm, Phase 3 Study of Encorafenib and Cetuximab With or Without Binimetinib vs. Choice of Either Irinotecan or FOLFIRI, plus Cetuximab in BRAFV600E Mutant Metastatic Colorectal Cancer. Retrieved December 18, 2019, from