据不完全统计，目前全球有超18款在研BRAF抑制剂，其中Tovorafenib进展较快，已开始向FDA滚动递交其治疗复发或进展性儿童低级别胶质瘤的新药申请。

       Tovorafenib是一款高度特异性泛RAF激酶抑制剂，能够抑制携带BRAF融合或BRAF V600突变的肿瘤的生长，并具有大脑渗透性，曾被FDA授予突破性疗法认定和罕见儿科疾病资格，用于治疗携带激活性RAF变异的在治疗儿童低级别胶质瘤。

       本篇将重点介绍BRAF抑制剂及相关在研药物进展。

       BRAF抑制剂及其获批药物

       BRAF基因是1988年由Ikawa等首先在人类尤文氏肉瘤中发现并克隆确认的，该基因位于染色体7q34，编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。

       临床病例统计显示，BRAF突变多见于50%的黑色素瘤、45%的甲状腺乳头状癌、10%的结直肠癌和10%的非小细胞肺癌等多种肿瘤中。

       目前已经发现的BRAF突变种类累计达到40种以上，其中超过80%以上的突变为V600E突变。根据信号传导机制和激酶活性，BRAF基因突变可分为3类：BRAFV600突变激酶激活性单体（I类）、激酶激活性二聚体（II类）和激酶失活性异源二聚体（III类）。

       BRAF抑制剂通过抑制肿瘤MAPK信号通路激活发挥作用，目前全球已批准多款。根据作用靶点，BRAF抑制剂分为多靶点激酶抑制剂和V600E抑制剂。BRAF多靶点激酶抑制剂包括索拉非尼、瑞戈非尼、培唑帕尼等，对包括BRAF在内的多种激酶均有抑制作用，具有广谱的抗肿瘤及抗血管生成作用，适应症较广。

       BRAF V600E抑制剂对BRAF尤其是BRAF V600E有很高的抑制活性，主要被批准用于治疗黑色素瘤。目前已获批的BRAF V600E抑制剂有维罗菲尼(Vemurafenib，Zelboraf)、达拉菲尼(Dabrafenib，Tafinlar)和康奈非尼（Encorafenib，Braftovi）。

       其中维罗菲尼于2011年8月被FDA批准用于携带BRAF V600突变、经手术不能切除或转移性黑色素瘤成人患者，2017年11月又被FDA批准用于携带BRAF V600突变的Erdheim-Chester病（ECD）成人患者。

       达拉菲尼于2013年5月被FDA批准单药治疗携带BRAF V600E突变的手术不可切除或转移性黑色素瘤成人患者，随后又被批准联合MEK抑制剂Mekinist用于治疗多种肿瘤：携带BRAF V600E/K突变的不可切除性或转移性黑色素瘤；携带BRAF V600E/K突变且淋巴结受累黑色素瘤患者手术切除后的辅助治疗；携带BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）；没有满意的局部治疗选择、携带BRAF V600E突变的局部晚期或转移性间变性甲状腺癌（ATC）；先前疗法治疗后病情进展且没有令人满意的可选治疗方案、携带BRAF V600E突变的不可切除性或转移性实体瘤成人患者（≥18岁）和儿科患者（≥6岁）；需要全身治疗的1岁及以上携带BRAF V600E突变的低级别胶质瘤(LGG)的儿科患者。

       康奈非尼于2018年5月被FDA批准联合MEK抑制剂Mektovi（binimetinib）用于治疗携带BRAF V600E或BRAF V600K突变的不可切除性或转移性黑色素瘤，2020年4月被FDA批准联合EGFR抑制剂Erbitux（cetuximab，西妥昔单抗）用于治疗先前治疗后病情进展（经治）、并且经FDA批准的一款检测方法证实携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）成人患者。此外，康奈非尼/Mektovi组合疗法用于治疗经FDA核准测试带有BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的sNDA正在美国接受审查。

       超18款在研，

       BRAF抑制剂研究进展

       目前，全球有超18款在研BRAF抑制剂，详见下表。其中，Tovorafenib进展较快，据悉Day One Biopharmaceuticals已开始向FDA滚动递交其治疗复发或进展性儿童低级别胶质瘤的新药申请。

       全球部分在研BRAF抑制剂

       资料来源：公开资料

       Tovorafenib是一款高度特异性泛RAF激酶抑制剂，能够抑制携带BRAF融合或BRAF V600突变的肿瘤的生长，并具有大脑渗透性，曾被FDA授予突破性疗法认定和罕见儿科疾病资格，用于治疗携带激活性RAF变异的在治疗儿童低级别胶质瘤（pLGG）。

       近期，Day One Biopharmaceuticals公布的Tovorafenib单药治疗6个月至25岁复发或进展性儿童低级别胶质瘤的2期注册研究FIREFLY-1的最新数据显示：截止2022年12月22日，77名患者接受Tovorafenib治疗，其中69例疗效可评估患者，Tovorafenib的ORR为67%（n=64），临床获益率为93%。此外，Tovorafenib耐受性良好，研究中绝大多数不良事件为1级或2级。

       其他在研BRAF抑制剂大多处于1期临床和2期临床。

       百济神州拥有两款BRAF抑制剂，即Lifirafenib和BGB-3245，均已进入2期临床。这两款药物均是具有RAF单体和二聚体抑制活性的新型在研小分子激酶抑制剂，其中Lifirafenib在临床前模型、携带V600E型BRAF突变及非V600E型BRAF突变（RAF单体突变型）的癌症患者以及KRAS/NRAS突变（RAF二聚体突变型）的癌症患者中表现出抗肿瘤活性。BGB-3245在携带BRAF/MEK抑制剂耐药突变的肿瘤模型中具有活性。

       2023年AACR年会上公布的lifirafenib联合MEK抑制剂mirdametinib治疗晚期或难治性实体瘤的1b期研究结果显示：lifirafenib与mirdametinib联合用药在携带不同KRAS、NRAS和BRAF突变肿瘤患者中显示出抗肿瘤活性，且具有良好的安全性。

       2023年AACR年会上公布BGB-3245在携带MAPK通路突变的晚期或难治性实体瘤成人患者中开展的1a/1b期试验结果显示：BGB-3245在接受过多线治疗的患者中观察到令人鼓舞的抗肿瘤活性，且具有可控的安全性特征，发现的不良事件与其他MAPK通路抑制剂一致。

       Verastem的Avutometinib是一种RAF/MEK抑制剂，能够诱导MEK与ARAF、BRAF和CRAF形成非活性复合物，可通过最 大程度地抑制RAS信号通路产生更全面和持久的抗肿瘤反应。近期公布的avutometinib单药以及联合defactinib治疗复发性低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）的RAMP 201试验中A部分结果显示：31名复发的LGSOC患者接受avutometinib和defactinib组合治疗，其中29人可评估疗效，观察到的确认客观缓解率（ORR）为45%，86%（25/29）患者中观察到肿瘤缩小。此外，接受先前其它MEK抑制剂治疗的4名患者中有3名对组合疗法产生应答。在带有KRAS突变的LGSOC患者中，组合疗法的ORR为60%（9/15）。在带有KRAS野生型LGSOC的患者中，ORR为29%（4/14）。中位缓解持续时间和中位无进展生存期尚未达到。

       润新生物的RX208具有全新的化学母核结构，是具备“同类最 佳”潜力的BRAF V600E小分子抑制剂。临床前研究结果表明，RX208具有单一稳定晶型，良好的口服生物利用度及显著的肿瘤抑制活性。早期临床研究也显示：RX208具有良好的安全性、耐受性和有效性。2021年5月，润新生物与复宏汉霖签署独家许可协议，授予复宏汉霖RX208的大中华区权益。2023年4月，RX208被CDE纳入突破性治疗品种，治疗BRAF V600E突变的成人朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）和Erdheim-Chester病。

       Fore Biotherapeutics的plixorafenib是一种新型选择性、下一代口服BRAF突变抑制剂。近期公布的plixorafenib在BRAF激活变异的晚期肿瘤患者中开展的1/2a期临床试验数据显示：在未使用过MAPK抑制剂和使用过MAPK抑制剂的BRAF V600+患者中，ORR分别为37.5%和16.7%，中位缓解持续时间分别为32.3个月和12.9个月。在未使用过MAPK抑制剂的BRAF V600+患者中，中位无进展生存期（PFS）超过2年。此外，在包括高级别和低级别胶质瘤在内的原发性中枢神经系统肿瘤中也观察到了plixorafenib的疗效。安全性方面，plixorafenib具有良好的耐受性，仅有1名参与者因治疗相关的不良事件而停止治疗。与已获批的BRAF抑制剂的早期单药数据相比，没有发生继发性的皮肤恶性肿瘤。

       诺华的Naporafenib是一种有效的、选择性BRAF和CRAF抑制剂，在NRAS突变(NRASm)黑色素瘤和其他RAS/MAPK途径驱动的肿瘤中具有潜在的first-in-class和best-in-class的潜力。2022年12月，Erasca宣布与诺华达成关于Naporafenib全球独家授权协议。据协议，Erasca将向诺华支付一次性预付2000万美元现金和每股6.50美元价值8000万美元的Erasca普通股股份。

       从上可以看出，在研BRAF抑制剂作用靶点并不局限于BRAF。而且，除了小分子化药，在研BRAF抑制剂还涉及蛋白降解剂（PROTAC），如C4 Therapeutics的CFT1946。

       CFT1946是一种口服的BRAF靶向PROTAC。在临床前研究中，CFT1946可导致BRAF-V600E突变体的降解，显著抑制MAPK信号传导，并且在降低BRAF-V600E细胞生存能力的同时并未影响野生型BRAF细胞。在BRAF-V600E小鼠肿瘤模型中，CFT1946也导致肿瘤显著缩小。

       总     结

       作为癌症治疗的一个重要靶标，BRAF靶点药物的研发愈发火热。

       虽然目前全球已批准多款BRAF靶向药，但已获批的高选择BRAF靶向药寥寥可数，而且耐药问题也随之出现。在研BRAF抑制剂的开发除针对耐药问题，还涉及一些中枢神经系统肿瘤和一些急需新疗法的肿瘤，如复发性低级别浆液性卵巢癌。

       此外，在研BRAF抑制剂的类型不仅包括化药，还涉及蛋白降解剂。期待未来有更多的BRAF抑制剂获批上市，造福广大肿瘤患者。