近日，Argenx公布了Vyvgart Hytrulo (efgartigimod alfa and hyaluronidase-qvfc)用于治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）成人患者的ADHERE研究的初步结果。结果显示该研究达到了主要终点(p=0.000039)与安慰剂相比Vyvgart Hytrulo可显著降低CIDP复发风险,ADHERE研究详细的数据将会在即将召开的医学会议上公布。

       受利好消息影响，本周Argenx股价暴涨超过40%，截止19日收盘，市值294亿美元。要知道2022年Argenx的营收只有约4.5亿美元，还亏损了7亿美元，那么Argenx究竟是家什么公司，有着怎样的魔力支撑着接近300亿元的市值？

       一款产品撑起300亿美元的市值

       Argenx是一家生物科技公司，创立于2008年，总部位于荷兰Breda，专注于开发治疗自免疾病和癌症的抗体疗法，拥有SIMPLE Antibody平台、NHance、ABEDEG和POTELLIGENT三项与抗体Fc区改造相关的专利技术，是技术平台类型公司。

       Argenx的名字来自古希腊神话中的Argonauts英雄，这是有记录以来最早认识到团队力量的故事之一。Argenx希望可以通过协作的力量来更好解决免疫学治疗领域的挑战。该公司2017年在纳斯达克上市，当时的发行价只有17美元，近6年股价上涨近30倍。其第一款产品在2021年获批，在此之前Argenx依靠自主开发的平台与MNC合作、授权，成为公司融资以外的主要收入来源，这与再生元、吉利德等biopharma刚上市时的情况十分类似，其公司的发展史也是VYVGART的研发史，VYVGART研发的每一次突破都带动公司股价上涨。

       截至目前，Argenx仅一款产品上市，包括两种剂型：VYVGART（静脉注射）和VYVGART Hytrulo（皮下注射）。

       VYVGART

       2021年12月17日，FDA批准Argenx公司研发的first-in-class疗法VYVGART上市，这是FDA批准的第一个用于治疗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的全身型重症肌无力（gMG）成人患者的Fc受体（FcRn）拮抗剂。

       VYVGART是免疫球蛋白G（IgG）抗体的片段，靶向FcRn，旨在与新生儿FcRn结合，阻止FcRn将IgG再循环回血液中，这样可以使IgG抗体更快耗竭，从而减轻疾病症状。

       图1 gMG前后的神经肌肉通讯

       来源：Argenx官网

       根据临床试验结果显示，经VYVGART治疗的65人中44人（68%）日常活动能力显著提高，安慰剂组仅有30%（19/64人）；在减少肌肉无力表现上也好于安慰剂组，VYVGART组为63%（14/65）,安慰剂组为14%（9/64）。在安全性方面至少5%接受VYVGART治疗的患者出现呼吸道感染、头痛、尿路感染、刺痛感、肌肉疼痛，与安慰剂相比出现的频率更高。

       VYVGART Hytrulo

       今年6月20日，FDA批准了VYVGART Hytrulo用于治疗gMG，这是FDA批准的首 款gMG皮下制剂。

       VYVGART Hytrulo是一种皮下产品组合，由efgartigimod alfa和重组人透明质酸酶PH20(rHuPH20)组成，rHuPH20是Halozyme的ENHANZE?药物递送技术，可促进生物制剂的皮下递送。VYVGART Hytrulo虽然也需要每周注射一次，持续四周，不同于静脉注射每次需要1小时，皮下注射仅需要30-90s，大大节约了患者用药时间。

       VYVGART Hytrulo的获批是基于全球3期ADAPT-SC研究的阳性结果，结果显示在成年gMG患者中，与静脉输注相比，皮下注射剂型在第29天时总IgG的降低具有非劣效性。在第29天，与基线水平相比，皮下注射剂型平均总IgG减少66.4%，而静脉输注剂型为62.2%。在安全性方面与静脉输注研究一致。

       2021年再鼎医药和Argenx达成合作，再鼎医药将负责推进efgartigimod在大中华区（包括中国内地、中国香港、中国台湾和中国澳门地区）的开发和商业化工作。今年7月10再鼎医药宣布艾加莫德α注射液（皮下注射）经NMPA获批上市用于治疗gMG。另外艾加莫德gMG适应症已经在日本、欧洲等地区上市。

       图2 艾加莫德gMG适应症全球获批情况

       来源：Argenx官网

       差异化的临床开发更显智慧

       我们再回到文章开始的新闻，此次Argenx股价大涨的催化剂是VYVGART Hytrulo用于治疗CIPD患者的ADHERE研究阳性数据。结果显示ADHERE研究达到主要终点，与安慰剂相比，VYVGART Hytrulo可降低复发风险61% (HR: 0.39 95% CI: 0.25; 0.61)；在开放标签A阶段，67%的患者确认出现临床改善（ECI）；安全性与先前研究一致；91%(226/249)的符合条件患者继续参加ADHERE-Plus开放标签扩展研究。

       Efgartigimod的临床研究不仅限于gMG和CIPD。

       根据Argenx官网显示Efgartigimod共计有15项研究13项适应症进行着临床研究，这13项适应症分别是gMG、原发性免疫性血小板减少症 (ITP)、寻常型天疱疮和落叶型天疱疮（PV和PF）、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、大疱性类天疱疮(BP)、特发性炎症性肌病、新冠肺炎后体位性心动过速综合征(PC-POTS)、原发性干燥综合征(pSS)、膜性肾病(MN)、狼疮性肾炎(LN)、甲状腺眼病(TED)、抗体介导的排斥反应(AMR)、ANCA相关性血管炎(AAV)。

       Efgartigimod适应症的数量堪比K药（帕博利珠单抗）,这些适应症多为罕见病，可以看出Argenx发展策略优先选择相对蓝海、未被满足，患者相对较少的罕见病且疾病机制清晰的方向。

       另外FDA对孤儿药的研发十分鼓励，药物获得FDA孤儿药认定后有很多益处：（1）药物获批上市后享有7年市场独占权（2）免除NDA/BLA申请费用（3）临床研究费用享受25%税收减免（4）可能免除或者减少临床数据的申报要求。这样的开发策略一方面可以避免与大药企正面竞争，减少公司研发压力不用急于抢时间和研发费用，还可以赢得监管支持，提高了研发成功的概率。

       自研管线中Efgartigimod之外，Argenx还在免疫验证领域还在开发两款FIC差异化品种，ARGX-117（多灶性运动神经病 (MMN)、移植物功能延迟恢复、皮肌炎 (DM)）和ARGX-119（神经肌肉相关），另外还有一款候选药物ARGX-118处于临床前。

       图3 Argenx在研管线情况

       来源：Argenx官网

       除了自研管线，还有3款项目已经授权给其他公司进行进一步开发，分别是靶向IL22的ARGX-112（LEO Pharma正在评估用于特应性皮炎）、靶向MET的ARGX-114（具有使纤维化、炎症、自身免疫和退行性疾病患者受损组织再生的潜力）以及靶向GARP的ARGX-115((AbbVie正在研究其用于治疗癌症的效果)。

       重磅炸 弹酝酿中

       Argenx有望成为下一个biopharma

       gMG作为一种罕见的慢性自身免疫性疾病，IgG自身抗体会破坏神经和肌肉之间的通讯，导致肌肉无力，甚至可能危及生命。大约85%的MG患者会在24个月内发展为gMG。全球至少有70万gMG患者，已确诊具有AChR抗体的患者约占gMG总人群的85%，gMG治疗领域存在巨大的未满足需求。

       VYVGART 2022年的销售额超4亿美元，今年一季度的销售额已经达到2.18亿美元，环比增长26%，gMG领域竞争对手少随着皮下注射以及在全球范围获批可以预见VYVGART放量速度将非常快，2023年销售额翻倍不难。后续适应症如果陆续获批，efgartigimod市场潜力巨大，Evaluate Vantage预测，2026年efgartigimod的全球销售额将达到25亿美元。

       总之，如果对安进、吉利德、渤健还有再生元四家头部Biopharma的发展史进行回望，我们不难发现从biotech公司成立到第一款产品上市一般需要10年左右，有的更长，再生元在公司成立20年之后才迎来首 款上市产品列洛西普。Argenx 近300亿美元的市值说明市场看好Argenx公司的发展潜力，Argenx也正一步一个脚印地向这些由biotech向Biopharma成功转型的前辈靠近。

       参考资料

       1. Argenx和再鼎医药官网以及网上其他公开资料。

       2. 德邦证券（Argenx：在免疫蓝海市场孕育下一代大单品）。