最近，多个进展值得特别关注，其一2019年国家医保谈判目录；其二2019-EMSO Aisa年会(尤其IMbrave150)；其三基因疗法valoctocogene roxaparvovec；其四GIVLAARI (givosiran)的美国获批；其五**分裂症突破性疗法KarXT；其六HER2突破性疗法ZW25；其七NC318。

       笔者在过往的文章中也曾谈过国家医保谈判目录、IMbrave150、givosiran、ZW25等，本文关注其四GIVLAARI (givosiran)。

       数据来源：Alnylam

       2019年11月20日，GIVLAARI (givosiran) 的美国获批上市打破了一天的平静，虽然药物获批早在意料之中，但是药物获批背后所蕴藏价值非同一般，GIVLAARI (givosiran) 是首个采用ESC-GalNAc递送技术的RNAi药物，药物的获批上市揭开ESC-GalNAc靶向修饰技术时代，RNA技术迈入新的发展阶段，正如Alnylam公告中所讲：

       "GIVLAARI Becomes Second RNAi Therapeutic from Alnylam Approved by FDA in Last 16 Months and First-Ever Approval for a GalNAc-Conjugate RNA Therapeutic, a Landmark in Advancement of Precision Genetic Medicines"

       数据来源：Alnylam[1]

       RNAi介导的基因沉默机制发现于1998年，2006年诺贝尔生理学或医学奖授予RNAi的发现者Fire & Mello.

       数据来源: 诺贝尔官网

       Alnylam是RNAi疗法的大神级玩家，2018年，全球首个RNAi治疗药物Onpattro (patisiran) 获批上市，带领我们成功进入RNAi时代，Alnylam将这一诺奖级理论成功应用于临床实践，其中意义不言而喻，同时不可忽视的是有效递送是核酸类药物的灵魂之一。

       一．GIVLAARI (givosiran) 的特别之处：ESC-GalNAc靶向修饰技术

       GIVLAARI (givosiran) 获批上市是基于一项关键3期临床试验数据ENVISION (NCT03338816)。本文不再介绍ENVISION详细数据以及急性肝卟啉病，详见《Givosiran：罕见病急性肝卟啉病RNAi疗法公布重磅3期临床数据》

       Givosiran属于一种RNAi类核酸药物，正如上文所提及，有效递送是核酸类药物的灵魂之一，纳米粒递送技术、核酸修饰等等，因此，不同递送技术平台代表着Alnylam，Ionis，Moderna的核心竞争力，截至目前，Alnylam，Ionis是领域内商业化最为成功的两家企业。

       具体到GIVLAARI (givosiran)，药物的递送不同于Onpattro (patisiran)的纳米粒递送，GIVLAARI (givosiran) 依赖于Alnylam开发的GalNAc靶向修饰技术。

       RNAi药物的核心特点[2]

       纳米粒递送 vs. GalNAc靶向递送[2]

       GalNAc靶向递送 vs. 纳米粒递送RNAi药物：

       成分更为均一稳定；

       RNA双链修饰更加便利；

       GalNAc靶向修饰技术核心原理[2]

       技术核心：

       " RNA双链的有义链偶联3分子N-acetylgalactosamine (N-乙酰半乳糖胺，GalNAc)；

       " GalNAc可与Asialoglycoprotein Receptor (ASGPR) 结合；

       " 肝细胞表面高表达ASGPR，并且处于动态循环状态(15min一个周期)；

       GalNAc靶向修饰技术的进展：第3代即将进入临床

       GalNAc靶向修饰技术也是在不断发展成熟的，获批上市的GIVLAARI (givosiran) 属于第2代。

       GalNAc靶向修饰技术发展[2-3]

       从上图中我们能够发现GalNAc靶向修饰技术革新的核心点在于：

       " RNAi双链稳定性；

       " 弱化Off-target效应；

       " 增加特异性和治疗指数；

       " 降低肝**；

       二．RNAi疗法的大神级玩家Alnylam：写在R&D日

       2019年10月22日，Alnylam召开了一年一度的2019年R&D日，恰逢GIVLAARI (givosiran)，2019年R&D日中，Alnylam秀出了激动人心的pipeline[1]。

       数据来源：Alnylam

       疾病领域扩张：覆盖至中枢神经疾病以及眼科疾病[1]

       公司业务全球扩张[1]

       最近2-3年，笔者认为值得期待的是：

       Lumasiran, Vutrisiran, 以及合作开发项目Fitusiran, Inclisiran，预计2020 -2023年均将先后获批上市。

       结束语

       本文并没有详细梳理核酸递送技术，事实上，纳米粒递送技术或是RNAi双链的修饰还是有很大差别的，笔者希望在之后的文章中再做阐述。本文实际上只是借助GIVLAARI (givosiran) 获批上市和Alnylam的2019R&D日，非常简单得描述了GalNAc靶向修饰技术的几个核心关键点，公司pipeline，均没有深入讨论，仅为抛砖引玉。