2019年04月13日，急性肝卟啉病RNAi疗法givosiran获得重磅进展，Alnylam Pharmaceuticals在欧洲肝 脏研究协会（European Association for the Study of the Liver，EASL）国际肝病会议上公布3期临床试验ENVISION数据。

       相比安慰剂，givosiran能够显著降低（p = 6.04 x 10 ^-9）急性肝卟啉病患者的卟啉症年发病次数，带来明显临床获益（rate ratio 0.26）。目前，givosiran已经启动滚动上市申请，预计2019年年中将上市申请将会完成，givosiran的获批上市会给急性肝卟啉病患者带来突破性的创新疗法。

       本文将重点关注givosiran注册临床试验数据ENVISION，同时将根据《罕见病诊疗指南》简述急性肝卟啉病。

       一．RNAi疗法givosiran：急性肝卟啉病重磅创新疗法

       卟啉病为一种罕见病，欧洲发病率为1/75000，目前，卟啉病的临床治疗均为对症治疗或支持治疗，疾病诊断和治疗困难重重，患者承受着巨大的病痛折磨，**负担很重。

图片来自Alnylam Pharmaceuticals官网

       givosiran是一种靶向aminolevulinate synthase 1的RNAi疗法，通过降低酶ALA1水平，从而减少ALA生成，缓解卟啉或其前体异常积聚。Givosiran无疑给卟啉病患者带来创新疗法。

       ENVISION临床数据概述：

       ENVISION，NCT03338816

       A Phase 3 Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Multicenter Study With an Open-label Extension to Evaluate the Efficacy and Safety of Givosiran in Patients With Acute Hepatic Porphyrias

       试验设计&招募：

       ENVISION患者baseline：主要为女性和急性间歇性卟啉症（AIP）患者

       关键临床结果：

       主要终点：

       givosiran能够显著降低患者卟啉症年发作次数，相比安慰剂，givosiran能够使年发作次数-74%，可以给患者带来极为显著的临床获益，rate ratio 0.26，p = 6.04 x 10 ^-9

       急性肝卟啉症4种亚型临床获益：

       次要临床终点：

       安全性：发热、肝肾损伤3个药物相关副反应仍旧值得高度关注

       二．卟啉病（Porphyria）简介

       该部分主要参考卫生健康委发布的罕见病诊疗指南。

       卟啉病（Porphyria）是由于血红素生物合成途径中的酶活性缺乏，引起卟啉或其前体[如δ-氨基-r-酮戊酸（δ-ALA）和卟胆原（PBG）]浓度异常升高，并在组织中蓄积，造成细胞损伤而引起的一类疾病。

       卟啉病分类

       正常时甘氨酸与琥珀酰辅酶A在氨基酮戊酸成酶作用下合成δ-氨基-γ-酮戊酸（δ-ALA），经一系列改变形成卟胆原。在一系列酶促反应中，不同酶的缺陷可引起不同的卟啉病。

       具体到急性肝卟啉症，疾病与aminolevulinate synthase 1代偿性增加相关，是一种卟啉或其前体异常积聚所引起的综合症，共有4种亚型，分别为：ALA脱水酶卟啉病（ADP）、急性间歇性卟啉病（AIP）、遗传性粪卟啉病（HCP）、混合性卟啉病（VP），其中，急性间歇性卟啉病（AIP）是最常见的类型。

       急性肝卟啉症4种亚型

       givosiran：降低酶aminolevulinate synthase 1合成

       急性肝卟啉症患者中，aminolevulinate synthase 1（ALA1）会代偿性增加，givosiran便是一种RNAi疗法，药物能够使酶ALA1水平降低，从而减少ALA生成，缓解卟啉或其前体异常积聚。

       2020年年初，givosiran预计将会获批上市，givosiran的获批将会给卟啉症尤其是急性肝卟啉症患者治疗带来突破性进展，同时，givosiran预计将会打开一个约5亿美元的潜在市场。笔者同时也希望该药物能够纳入下一批临床急需境外新药名单中，提高药物在中国的可及性，惠及中国卟啉病患者。

       参考资料：

       Alnylam Pharmaceuticals Conference Call to Discuss Results from ENVISION Phase 3 Study of Givosiran