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Givosiran:罕见病急性肝卟啉病RNAi疗法公布重磅3期临床数据

https://www.cphi.cn   2019-04-15 10:02 来源:CPhI制药在线 作者:1°C

2019年04月13日,急性肝卟啉病RNAi疗法givosiran获得重磅进展,Alnylam Pharmaceuticals在欧洲肝 脏研究协会(European Association for the Study of the Liver,EASL)国际肝病会议上公布3期临床试验ENVISION数据。

      Alnylam

       2019年04月13日,急性肝卟啉病RNAi疗法givosiran获得重磅进展,Alnylam Pharmaceuticals在欧洲肝 脏研究协会(European Association for the Study of the Liver,EASL)国际肝病会议上公布3期临床试验ENVISION数据。

       相比安慰剂,givosiran能够显著降低(p = 6.04 x 10 -9)急性肝卟啉病患者的卟啉症年发病次数,带来明显临床获益(rate ratio 0.26)。目前,givosiran已经启动滚动上市申请,预计2019年年中将上市申请将会完成,givosiran的获批上市会给急性肝卟啉病患者带来突破性的创新疗法。

       本文将重点关注givosiran注册临床试验数据ENVISION,同时将根据《罕见病诊疗指南》简述急性肝卟啉病。

       一.RNAi疗法givosiran:急性肝卟啉病重磅创新疗法

       卟啉病为一种罕见病,欧洲发病率为1/75000,目前,卟啉病的临床治疗均为对症治疗或支持治疗,疾病诊断和治疗困难重重,患者承受着巨大的病痛折磨,精神负担很重。

急性肝卟啉病重磅创新疗法

图片来自Alnylam Pharmaceuticals官网

       givosiran是一种靶向aminolevulinate synthase 1的RNAi疗法,通过降低酶ALA1水平,从而减少ALA生成,缓解卟啉或其前体异常积聚。Givosiran无疑给卟啉病患者带来创新疗法。

       ENVISION临床数据概述:

       ENVISION,NCT03338816

       A Phase 3 Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Multicenter Study With an Open-label Extension to Evaluate the Efficacy and Safety of Givosiran in Patients With Acute Hepatic Porphyrias

       试验设计&招募:

试验设计&招募

试验设计&招募

       ENVISION患者baseline:主要为女性和急性间歇性卟啉症(AIP)患者

急性间歇性卟啉症(AIP)患者

       关键临床结果:

       主要终点:

       givosiran能够显著降低患者卟啉症年发作次数,相比安慰剂,givosiran能够使年发作次数-74%,可以给患者带来极为显著的临床获益,rate ratio 0.26,p = 6.04 x 10 -9

主要终点

       急性肝卟啉症4种亚型临床获益:

急性肝卟啉症4种亚型临床获益

       次要临床终点:

次要临床终点

       安全性:发热、肝肾损伤3个药物相关副反应仍旧值得高度关注

安全性

       二.卟啉病(Porphyria)简介

       该部分主要参考卫生健康委发布的罕见病诊疗指南。

       卟啉病(Porphyria)是由于血红素生物合成途径中的酶活性缺乏,引起卟啉或其前体[如δ-氨基-r-酮戊酸(δ-ALA)和卟胆原(PBG)]浓度异常升高,并在组织中蓄积,造成细胞损伤而引起的一类疾病。

       卟啉病分类

卟啉病分类

       正常时甘氨酸与琥珀酰辅酶A在氨基酮戊酸成酶作用下合成δ-氨基-γ-酮戊酸(δ-ALA),经一系列改变形成卟胆原。在一系列酶促反应中,不同酶的缺陷可引起不同的卟啉病。

       具体到急性肝卟啉症,疾病与aminolevulinate synthase 1代偿性增加相关,是一种卟啉或其前体异常积聚所引起的综合症,共有4种亚型,分别为:ALA脱水酶卟啉病(ADP)、急性间歇性卟啉病(AIP)、遗传性粪卟啉病(HCP)、混合性卟啉病(VP),其中,急性间歇性卟啉病(AIP)是最常见的类型。

急性间歇性卟啉病(AIP)是最常见的类型

       急性肝卟啉症4种亚型

急性肝卟啉症4种亚型

       givosiran:降低酶aminolevulinate synthase 1合成

       急性肝卟啉症患者中,aminolevulinate synthase 1(ALA1)会代偿性增加,givosiran便是一种RNAi疗法,药物能够使酶ALA1水平降低,从而减少ALA生成,缓解卟啉或其前体异常积聚。

givosiran:降低酶aminolevulinate synthase 1合成

       2020年年初,givosiran预计将会获批上市,givosiran的获批将会给卟啉症尤其是急性肝卟啉症患者治疗带来突破性进展,同时,givosiran预计将会打开一个约5亿美元的潜在市场。笔者同时也希望该药物能够纳入下一批临床急需境外新药名单中,提高药物在中国的可及性,惠及中国卟啉病患者。

2020年年初,givosiran预计将会获批上市

       参考资料:

       Alnylam Pharmaceuticals Conference Call to Discuss Results from ENVISION Phase 3 Study of Givosiran       

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