抑制mTOR信号通路：

       mTOR signaling pathways

       另一种能够感知细胞营养状态并能产生长寿效应的分子为mTOR，分子量约为289kDa且在真核生物中高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族。mTOR家族包括两个蛋白复合体mTORC1和mTORC2，参与调节Akt活性。mTORC1在蛋白的从头合成、细胞自噬及细胞生长过程中扮演重要角色，在细胞内养分充足条件下被激活并与PI3K/AKT、Ras/MAPK及AMPK信号通路互相影响，最终将胞内的营养状态同生长相关过程关联。当环境营养充足时，mTOR关闭应激状态及自噬过程，通过磷酸化4EBPs及S6激酶而激活蛋白质翻译过程。mTOR信号通路的促进长寿作用最早发现于2003年，携带有mTOR突变的线虫寿命几乎翻倍。此后，大量基于线虫及果蝇的研究进一步确认了下调mTOR信号通路对增加预期寿命及产生热量限制效应，改善健康状况的影响。

       雷帕霉素(Rapamycin)是一种免疫抑制药，当人体移植了新的肾 脏或其他器官后，会自然产生排异，而雷帕霉素能抑制这种反应。自1999年美国FDA批准雷帕霉素作为器官移植患者的药物后，迄今已拯救了数以万计移植患者的生命。近10多年来，研究表明雷帕霉素不仅可延缓与衰老相关的疾病，如癌症、心脏病和老年痴呆的病情进展，延长生命，还能推延正常衰老所带来的多种影响。

       真正使人们对雷帕霉素可以延缓衰老留下深刻印象的实验是2009年，一项由美国国立卫生研究院(NIH)资助的大规模研究(由3个著名研究抗衰老单位同时进行)。结果发现雷帕霉素及其衍生品可延长小鼠的寿限，使雄性小鼠寿命延长了9%，而雌性小鼠延长了14%。这是科学家首次证明一种药物能够延长哺乳动物的生命周期。2012年上述3个研究单位在后续的小鼠研究中发现，雷帕霉素能减缓肌腱的硬化速度和肝 脏功能的退化速度，而这两个表征恰恰是衰老的两大标志。2013年有研究报导，雷帕霉素对年老小鼠心脏功能有改善效果。目前已发现雷帕霉素在实验老鼠身上可减少与衰老有关的骨质疏松，逆转心脏老化，并控制慢性病症反应。2015年3月美国华盛顿大学计划对中年宠物狗进行雷帕霉素的小剂量测试，重点将不是寿限(因为那得花很多时间)而是寻找该药对关键性年龄相关指标，如动脉硬化和心脏功能；所产生影响的迹象如果成功，雷帕霉素及其衍生品将最终成为首个抗衰老药物；当然还是限制在狗身上。因为它是一种免疫抑制药，健康人服用它仍存在较大风险，再加上老年人本身免疫功能较低，在没有得出人体安全剂量之前不宜冒险。另外有关雷帕霉素的副作用也已有报道，剂量不当，可能抑制免疫功能，增加糖尿病风险，以及引起口腔溃疡病，延缓伤口愈合等。

       端粒酶的激活

       端粒及在细胞分裂过程中的变化

       端粒酶(Telomerase)，在细胞中负责端粒的延长的一种酶，是基本的核蛋白逆转录酶，可将端粒DNA加至真核细胞染色体末端。端粒在不同物种细胞中对于保持染色体稳定性和细胞活性有重要作用，端粒酶能延缓缩短端粒(缩短的端粒其细胞复制能力受限)，从而增强体外细胞的增殖能力。但是，在正常人体细胞中，端粒酶的活性受到相当严密的调控，只有在造血细胞、干细胞和生殖细胞，这些必须不断分裂的细胞之中，才可以检测到具有活性的端粒酶。

       衰老的端粒酶理论认为，端粒的缩短是刺激衰老发生的分子钟。端粒酶疗法也旨在延长已经缩短的端粒，并且有些药物已经进入了一期临床研究阶段。但端粒酶的另一个作用与肿瘤发生相关，90%的恶性肿瘤利用端粒酶来实现细胞的永生；过表达的端粒酶逆转录酶(TERT)是人类癌症的一个共同特征。端粒酶活化和细胞再生技术已在组织工程和再生医学中得到了成功的应用。

       将端粒长度与衰老联系起来的证据也导致了一种新型抗衰老策略的产生，即寻找能够激活端粒酶活性的分子。这些端粒酶激活剂可以诱导端粒酶基因的表达并激活酶活性，从而维持端粒的完整性。环黄芪醇(Cycloastragenol / TAT2)是一种天然的四环三萜类化合物，在膜荚黄芪提取物中筛选抗衰老活性物质时第一次鉴定得到。实验表明，来源于黄芪的TAT2能够在T淋巴细胞中瞬时激活端粒酶活性。另外一种小分子端粒酶激活剂GRN510已被用于特发性肺纤维化的治疗；而在乳腺上皮细胞和内皮祖细胞中，SIRT1激活剂白藜芦醇可以上调端粒酶的活性。另一种提高端粒酶活性的策略是通过补充抗氧化剂，如银杏叶提取物通过诱导PI3K/Akt信号通路而激活端粒酶。

       自噬诱导剂

       细胞自噬(autophagy)一词来自希腊单词auto-，意思是“自己的”，以及phagein，意思是“吃”。所以，细胞自噬的意思就是“吃掉自己”。细胞自噬是真核生物中进化保守的对细胞内物质进行周转的重要过程。该过程中一些损坏的蛋白或细胞器被双层膜结构的自噬小泡包裹后，送入溶酶体(动物)或液泡(酵母和植物)中进行降解并得以循环利用。细胞自噬主要有三种形式：微自噬(microautophagy)、巨自噬(macroautophagy)和分子伴侣介导的自噬(Chaperone-mediated autophagy，CMA)。Macroautophagy的研究最为详尽，它会影响很多生理和病理条件，并在很多重要的生命过程中扮演关键角色。

       The Regulation of Autophagy and Life Span

       细胞自噬的主要保护性功能在于能够去除机体伴随着衰老而积累的一些**物质，后者可引起多种年龄相关的神经退行性疾病。自噬机器还可监测并处理掉受损伤的，膜电位缺失的线粒体。在迄今为止研究的所有实验模型中，自噬都是由相同的信号通路所诱导，这些信号通路都会影响细胞的寿命。mTOR信号的下调及AMPK和SIRT信号的上调会诱发自噬过程的产生，因此自噬水平的降低与加速衰老相关联，而刺激自噬的发生则很可能具有强大的抗衰老效应。在酿酒酵母中，已经证明了雷帕霉素可以通过激活自噬而延长了酵母细胞寿命；相同结果也见诸于线虫和果蝇的研究报道。

       白藜芦醇是一类sirtuin激活剂，被认为在多种实验生物中可通过上调ATG基因的表达水平而发挥促进长寿的作用。而在2016年的一项研究中，研究人员发现亚精胺能够通过改善小鼠心脏功能而促进延长寿命，该效应通过自噬的激活实现。因此，通过药物学手段来改变机体的自噬发生状态，也是抗衰老药物开发的重要策略之一。

       未完待续，敬请期待：长寿之“道”——抗衰老药物研发策略盘点(下)

       缩略词表：

       CR：caloric restriction

       PMRS: plasma membrane redox system

       ROS: reactive oxygen species

       AFR: ascorbate free radical

       GH: growth hormone

       IGF-1: insulin like growth factor-1

       AMPK: adenosine monophosphate-activated protein kinase

       cAMP: Cyclic adenosine monophosphate

       FoxO: forkhead box O

       mTOR: mammalian target of Rapamycin

       PI3K: Phosphatidylinositol 3-kinase

       LC3: light chain 3

       SASP: senescence-associated secretory phenotype

       参考文献：

       1.The Hallmarks of Aging. Cell. 2013June 6; 153 (6): 1194–1217. doi:10.1016/j.cell.2013.05.039

       2.Komal Saraswat & Syed Ibrahim Rizvi (2017) Novel strategies for anti-aging drug discovery, Expert Opinion on Drug Discovery, 12:9, 955-966, DOI: 10.1080/17460441.2017.1349750

       3.Finding Ponce de Leon's Pill:Challenges in Screening for Anti-Aging Molecules. F1000Res. 2016 Mar 29;5. pii:F1000 Faculty Rev-406. doi: 10.12688/f1000research.7821.1. eCollection 2016.

       4.Anti-aging pharmacology: Promisesand pitfalls. Ageing Res Rev. 2016 Nov;31:9-35. doi: 10.1016/j.arr.2016.08.004.Epub 2016 Aug 11.

       5.Longevity-Promoting Pharmaceuticals: Is it a Time for Implementation? Trends Pharmacol Sci. 2016May;37 (5):331-3. doi: 10.1016/j.tips.2016.02.003.

       6.Calorie restriction mimetics: can you have your cake and eat it, too? Ageing Res Rev. 2015 Mar;20:46-62. doi:10.1016/j.arr.2014.11.005. Epub 2014 Dec 19.