但到了III期临床研究的时候，PharmaMar再一次面临了来自于化合物供应的压力。虽然Coley实验室所提供的全合成路线能够提供足够的药物以完成早期的临床开发，但该合成路线难以放大，即使是供应III期临床的需求也很困难，更不用提产品上市之后的工业化生产。因此当时的PharmaMar不得不去寻找其他药物合成方案。

       1999年，PharmaMar的科学家Carmen Cuevas团队找到了一种高效的化合物合成方案。他们使用荧光假单胞菌（Pseudomonas fluorescens）的生物发酵生产抗生素safracin B，该分子拥有与海鞘素类似的稠环结构。

       使用safracin B为起始原料能够很大程度上简化Corey合成路线。从safracin B出发，经过21步反应即可得到最终的产物曲贝替定，总收率为0.96%。

       艰难的工业化生产

       基于safracin B的半合成策略暂时解决了曲贝替定的放大合成过程中所遇到的障碍，为产品上市铺平了道路。

       2007年曲贝替定 (Yondelis)获得欧盟批准用于治疗软组织肉瘤。软组织肉瘤发病率大约为1.28/10万-1.72/10万，占成人全部恶性肿瘤的0.73％- 0.81％，占小于15岁的儿童全部恶性肿瘤的6.5％。

       外科手术是软组织肉瘤唯一可获得根治的，最重要的治疗手段，但依然有为数众多的肉瘤患者需要进行化疗。比如病理高级别的软组织肉瘤患者，初诊时10％已发生了转移，而且即使肿瘤局部控制良好，术后仍有40％ - 50％的患者会出现局部复发，大于50％的患者会发生远处转移。

       曲贝替定的上市为那些蒽环类和IFO药物治疗失败的患者，以及不适合这些药物治疗的晚期软组织肉瘤患者提供了新的治疗选择。

       2015年，曲贝替定获得了FDA批准上市，用于接受过蒽环类药物治疗的患有不可切除或转移脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤患者的治疗。除了软组织肉瘤，曲贝替定也在欧洲，加拿大等地区获得了监管机构批准用于治疗铂类药物敏感的复发性卵巢癌。

       尽管Cuevas团队在曲贝替定上市之前通过半合成策略暂时解决了产品放大合成的问题，但在产品上市之后曲贝替定的工业化生产依然面临很多障碍，依然存在包括质量控制在内的诸多尚未完善解决的技术难点。这也是导致曲贝替定上市之后其全年产量仍然维持在很低水平的重要原因。

       除此之外，safracin B的发酵单位低，产品本身稳定性差，每吨发酵液只能提取数百克的safracin B，而且后续的半合成反应路线仍然超过20步，总体合成收率低于1%，因此该半合成策略也同样存在很大的优化空间。如何提高总收率，缩短反应路线，减少保护基以及n-Bu3SnH等有毒试剂的使用仍然是工业化生产探索过程中需要解决的问题。

       曲贝替定的专利早已过期 (WO1987007610)。其实无论是软组织肉瘤还是卵巢癌，曲贝替定在全球范围内都有着很大的市场。但对于这样一种化学结构极其复杂的药物而言，即使是原研公司工业化生产都仍然存在诸多障碍，因此有能力克服重重困难，完成药物工业化生产的制药公司并不多。

       博瑞生物医药是全球范围内极少数的几家在该领域进行探索并克服工业化生产障碍的制药公司，并将于近期递交曲贝替定的DMF (drug master file)。

       很多来源于海洋的天然产物具有非常新颖的化学结构和独特的药理作用机制，但通过天然产物的提取分离来获得用于药物开发过程所需的化合物往往非常低效。对于这些结构复杂的天然产物而言，化合物的全合成或半合成很有可能成为制约相关药物研发的一个很关键的因素。

       但对于结构复杂的药物来说，即使打通全合成路线，药品上市之后的工业化生产往往也需要克服非常多的技术障碍。能够完成结构如此复杂的药物的工业化生产，对于制药公司而言绝非易事。