1月29日，奥地利Hookipa Pharma宣布收到罗氏终止HB-700项目合作协议的通知，公司将重新获得HB-700项目的全球开发权益，执行时间为 2024 年 4 月 25 日。这是开年以来罗氏终止的第二个合作项目。

       受此消息影响，Hookipa股价截止1月29日收盘时跌去10%，已经不足0.7美元/股。为了生存下去，公司不得不裁员30%。

       沙粒病毒免疫疗法HB-700

       Hookipa成立于1996年，由诺奖得主Rolf Zinkernagel博士创建。Rolf Zinkernagel博士因其基于沙粒病毒的研究--CD8+ T细胞如何识别病毒感染的细胞而获得了1996年诺贝尔生理学或医学奖。

       沙粒病毒是一种天然存在的病毒家族，已发现30多种病毒亚型。由于其引起的免疫反应仅针对沙粒病毒，因此几十年来一直被用作研究T细胞反应的临床前工具。

       Hookipa通过工程化重新设计沙粒病毒，使其能引起相同高水平的T细胞反应，来针对特定疾病的有效免疫应答，进而靶向疾病进行治疗。

       HB-700就是一款在研沙粒病毒免疫疗法，它能同时靶向多种KRAS突变（KRAS G12D、G12V、G12R、G12C和G13D），适应症覆盖肺癌、结肠癌等。

       KRAS是肿瘤细胞中最常见的致癌突变基因之一，也是非小细胞肺癌中仅次于EGFR的第二大驱动突变。KRAS接收到外界刺激信号后，在核苷酸转换因子（GEF）帮助下与三磷酸鸟苷（GTP）结合而被激活。KRAS G12C突变通过阻止KRAS与GTPase激活蛋白（GAP）结合从而阻止GTP水解，使KRAS处于持续激活状态，引发下游级联反应促进肿瘤和癌细胞的增殖和生长。

       由于特殊的结构，在过去数十年里，KRAS抑制剂的研发屡屡以失败告终。直到2021年，安进的KRAS G12C抑制剂AMG 510（sotorasib）获FDA批准上市，打破了KRAS突变"不可成药"僵局。

       但是sotorasib后期的III期临床试验主要研究终点--无进展生存期（PFS）并不能支持其疗效优势，去年10月，2023年第6场FDA ODAC（肿瘤药物咨询委员会）会议结果显示，专家组以2票赞同，10票反对的结果，认为sotorasib临床试验CodeBreaK 200的主要研究终点PFS无法被可靠地解释。因此，sotorasib可能面临退市风险。

       由此可见KRAS抑制剂研发这条路并不是很好走。罗氏于2022年10月，以2500万美元首付款、9.3亿美元里程碑金额以及一定比例的销售分成引进了HB-700。目前该药处于临床前阶段，计划于2024年第一季度提交IND。罗氏为何在这个时候终止合作？

       罗氏断舍离背后的逻辑

       此次罗氏终止合作，与HB-700的临床进展和表现关系不大。笔者推测原因有二：一是罗氏去年一直在执行"瘦身"计划，比如终止了其在研 CEA/CD3双特异性抗体 cibisatamab 的 I 期临床试验；终止了抗精神病药物ralmitaront的II期试验；以及终止了一项BCL-2阻断剂Venclexta治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的III期研究，等等。

       其二，也是比较重要的原因，罗氏旗下基因泰克所研发的KRAS G12C抑制剂divarasib的I期临床结果积极：divarasib可以在KRAS G12C阳性肿瘤患者中，产生持久的临床缓解。divarasib在NSCLC与结直肠癌患者中，分别达到53.4%与29.1%的客观缓解率；中位无进展生存期分别为13.1个月（95% CI：8.8-无法估计）和5.6个月（95% CI：4.1-8.2）。

       罗氏认为在KRAS G12C抑制剂领域，divarasib疗效较为突出，这可能是放弃HB-700的主要原因。

       大药企砍管线成常态，Biotech靠产品实力出圈

       在如今行业"寒冬"下，大型药企收缩管线，把主要资源向各自的优势、核心领域倾斜已成常态。还拿罗氏举例，今年1月22日，基因泰克宣布与AC Immune终止合作协议，AC Immune将重新获得抗β-淀粉样蛋白抗体crenezumab和抗Tau抗体semorinemab的所有全球权利。Crenezumab是一款靶向抑制Aβ的人源化单克隆抗体，旨在通过中和神经毒性β-淀粉样蛋白寡聚体来减缓阿尔兹海默病的进展；Semorinemab则是一款抗Tau单克隆抗体，靶向Tau蛋白的N末端部分，旨在与Tau结合并减缓其在神经元之间的扩散。

       这两款产品均未在针对阿尔兹海默病的临床试验中达到主要终点，罗氏选择及时止损，终止了两款产品的继续合作。

       总之，在这个流动资金收紧的时期，往往大药企的一个决策，可能就会成为其合作Biotech未来命运的转折点。

       本次罗氏终止与Hookipa合作，并不是不看好KRAS这条赛道，而是因为本身的战略调整。因此，未来Hookipa还可以寻求新的合作伙伴。Hookipa也表示，未来将优先开发HPV 16+ 肿瘤项目HB-200以及与吉利德合作的乙型肝炎、人类免疫缺陷病毒传染病治疗项目。

       夹缝生存中的Biotech要想闯出一片天地，唯有靠自身产品实力。

       参考来源：

       1.https://www.biospace.com/article/novartis-drops-eye-disease-gene-therapy-from-800m-gyroscope-acquisition/.

       2.Sacher, A. et al. Single- agent divarasib (GDC-6036) in solid tumors with a KRAS G12C mutation. New Engl.J. Med. 389, 710-721 (2023).

       3.AC immune to regain global rights to Crenezumab and Semorinemab.