多年来，罗氏一直是血液疾病领域的创新先行者。特别是近年来，罗氏在血液疾病领域不断推陈出新，产品覆盖了CD20、CD79b等靶点；技术上，在单抗、双抗、ADC等领域均有涉猎。

       一系列独具特色的产品造就了罗氏在血液疾病领域的领先地位。其实血液疾病赛道是一个开发难度较高的领域，辉瑞、吉利德、GSK等巨头都曾在此折戟。而罗氏凭什么能不断革新，并一直处于不败之地？

       淋巴瘤管线布局

       1997年，罗氏的利妥昔单抗（商品名：美罗华）批准上市，开启B细胞淋巴瘤靶向治疗的先河。自上市以来，利妥昔单抗为罗氏贡献了近千亿美元的销售额。2000年，利妥昔单抗进入中国市场，适应症为非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）。因国产药的空白，美罗华霸占国内市场十数年之久。

       利妥昔单抗联合化疗显著改善了B细胞淋巴瘤患者的预后，但仍有部分患者对利妥昔单抗治疗无反应或治疗有效后进展，表现出耐药性。而且复发或难治患者往往预后更差，后续治疗失败风险更高，该类患者的治疗存在巨大未满足需求。

       为了克服利妥昔单抗耐药难题，2013年，罗氏推出了利妥昔单抗的升级版奥妥珠单抗。虽然同为抗CD20单抗，但奥妥珠单抗与利妥昔单抗的结构和功能均有所差异，利妥昔单抗是人鼠嵌合型Ⅰ型抗CD20单抗，奥妥珠单抗是糖基工程化修饰的人源化Ⅱ型抗CD20单抗。奥妥珠单抗Fc段经糖基化修饰，增强其与免疫效应细胞的亲和力，ADCC作用、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）、诱导直接细胞死亡作用均更强。

       奥妥珠单抗基于其新机制、新特征，克服了利妥昔单抗产生耐药的相关因素，为利妥昔单抗治疗耐药的复发或难治性B细胞淋巴瘤患者带来新的临床选择。

       2019年，罗氏推出了靶向CD79b的ADC药物维泊妥珠单抗，用于治疗不适合接受造血干细胞移植的复发难治性DLBCL（弥漫性大B细胞淋巴瘤）患者。DLBCL是NHL最常见的病理亚型，中位发病年龄为50～60岁，具有高度侵袭性。

       CD79是一种作为B细胞受体（BCR）组成部分参与信号转导的异源二聚体分子，包含CD79a和CD79b两条肽链，几乎只在B细胞和B细胞肿瘤上表达。CD79b在超过90%的B细胞淋巴瘤中普遍表达，通过提供信号能力来调节等位基因排斥、增殖、分化和凋亡等过程，在BCR的表达、转运和功能中发挥重要作用。CD79b在与抗体结合后，可触发癌细胞对抗体的快速内化，有效实现细胞毒 性药物的内吞释放。这些特质使之成为淋巴瘤药物开发中理想的ADC靶点。

       维泊妥珠单抗与CD79b结合时，被快速内化，一旦进入细胞，溶酶体蛋白酶释放与微管结合的MMAE，MMAE干扰微管蛋白的聚合，抑制细胞分裂，最终可导致肿瘤细胞凋亡。2023年，维泊妥珠单抗进入中国市场（商品名：优罗华），适应症为：联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松适用于治疗既往未经治疗的DLBCL成人患者；以及联合苯达莫司汀和利妥昔单抗用于不适合接受造血干细胞移植的复发或难治性DLBCL成人患者。

       除单抗和ADC外，罗氏在血液瘤领域还推出了双抗产品Mosunetuzumab和Glofitamab。

       Mosunetuzumab（Lunsumio）是一款CD20×CD3 T细胞结合双特异性抗体，于去年6月在欧盟获附条件上市批准，用于治疗至少接受过2种系统治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者，同年12月，获 FDA 批准上市。除FL之外，Mosunetuzumab也在其他多种非霍奇金淋巴瘤中开展临床研究。

       Glofitamab（Columvi）是罗氏第二款获批上市的CD20×CD3双抗。与Mosunetuzumab不同，在结构上，Mosunetuzumab 为 1:1 结构，而 Glofitamab为2:1结构，与B细胞表面CD20的结合性更高，Glofitamab获批治疗DLBCL。

       Glofitamab于今年6月获FDA批准上市，针对既往已接受过至少二线系统治疗的复发或难治性DLBCL或由FL引起的大B细胞性淋巴瘤（LBCL）成人患者。

       A型血友病管线布局

       A型血友病由凝血因子VIII（FVIII）突变或缺失引起，是一种以永 久 性出血为特征的遗传性凝血障碍。血友病可分为FⅧ缺乏引起的A型血友病和凝血因Ⅸ(FⅨ)缺乏引起的B型血友病，其中A型血友病约占80%-85%。

       过去，A型血友病患者主要采取按需或预防性给予重组FⅧ制剂或者病毒灭活的血源性FⅧ制剂的替代治疗方法。长期进行替代治疗的患者，因普通FⅧ制剂半衰期较短需要频繁建立静脉注射通路，而且存在较高出血风险等。

       为了解决这一缺陷，罗氏在免疫和基因等层面进行了探索，开发出了该领域首 个非因子类治疗药物艾美赛珠单抗（Emicizumab）。这是一种重组人源化双抗，通过桥接FIXa和FX来模拟FVIII的功能，从而恢复凝血过程。得益于此作用机制，艾美赛珠单抗不会诱导产生FVIII抑制物，使"零出血"的治疗目标成为可能。而且，艾美赛珠单抗每4周皮下注射一次的给药模式大大提高了患者的依从性。

       PNH管线布局

       PNH（阵发性睡眠性血红蛋白尿症）领域，罗氏开发了新一代C5补体抑制剂可伐利单抗，与传统抗体相比，可伐利单抗经连续单克隆抗体回收技术工程化改造后，结合力增强、半衰期延长，只需每4周一次皮下注射。同时，可伐利单抗也将成为罗氏深度开拓中国市场的中坚力量，其在中国的上市申请已获NMPA优先审评，有望跃升为行业内首 个早于欧美上市、实现中国首 发的创新药。这是因为，中国PNH治疗长期陷入困境，罗氏认为中国患者的治疗需求尚未得到满足，才选择将这一款药物率先带到中国。

       罗氏在荆棘遍布的血液学领域不断推陈出新，主要缘于其始终以患者和市场的未尽之需为导向，有的放矢地进行科学规划和资源整合，拓宽血液瘤和血液罕见病等重点细分疾病领域的治疗版图。这是罗氏能够成为行业佼佼者的核心要素。罗氏将创新基因深深融合在差异化管线迭代中，通过多样的药物类型和前沿的技术平台进行不同的新靶点组合碰撞，完成了靶点迭代和技术路线多元化的全方位布局。百般筹谋下，罗氏在血液病领域走出了一条难而正确的道路，是该领域当之无愧的先驱者。

       参考来源：

       1. Bonavida, B. (Ed.). (2013). Resistance to Immunotherapeutic Antibodies in Cancer. Resistance to Targeted Anti-Cancer Therapeutics.

       2. Tilly H, Morschhauser F, Sehn LH, et al. PolatuzPumab Vedotin in Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022 Jan 27;386(4):351-363.

       3. Song Y, Tang L, Xia L, Tong X, Yang Z. [Consideration on the Research and Development of Anti-tumor Bispecific Antibody Drugs]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2022 Sep 20;25(9):684-688. Chinese. doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2022.101.43. PMID: 36172734; PMCID: PMC9549423.

       4. Eman H,Lancashire J, Motwani J, Real-world experience on the tolerability and safety of emicizumab prophylaxis in paediatric patients with severe haemophilia A with and without FVIII inhibitors[J].Haemophilia,2021,27(6):e698-e703.