6月5日，诺华的「盐酸伊普可泮胶囊」被CDE拟纳入优先审评，用于成人阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者的治疗。

       盐酸伊普可泮(iptacopan，LNP023）是诺华研发的首 个靶向补体旁路途径B因子的口服抑制剂，作用于补体系统C5末端通路的上游，同时控制血管内溶血和血管外溶血，弥补了抗C5抗体的不足，被开发用于治疗多种补体介导疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、C3肾小球病（C3G）、IgA肾病（IgAN）、非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）、膜性肾病（MN）、狼疮性肾炎（LN）以及免疫性血小板减少性紫癜（ITP）和冷凝集素病（CAD）等。

       2023年5月，诺华宣布评估iptacopan单药治疗未接受过补体抑制剂（包括抗C5抗体）治疗的PNH成人患者疗效和安全性的3期临床试验达到主要终点。该研究是一项单臂、开放标签、多中心研究，共入组40例平均血红蛋白（Hb）＜10g/dL、乳酸脱氢酶（LDH)＞1.5x正常值上限且未接受过补体抑制剂治疗的成人PNH患者。

       结果显示：试验达到主要研究终点，92.2%患者在不输注红细胞（RBCT）情况下达到血红蛋白水平较基线升高≥2g/dl。次要终点也显示出临床意义上的改善，如62.8%的患者在RBCT情况下血红蛋白水平较基线升高≥12g/dl，97%的患者避免输血。

       在国内，iptacopan先后于2022年3月和2023年2月被CDE纳入突破性治疗品种，分别用于治疗 C3肾小球病（C3G）和阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)。此次iptacopan被CDE纳入优先审评，将进一步加速其PNH适应症在国内的获批上市。

       关于PNH及其治疗进展

       阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种罕见的获得性克隆性造血干细胞疾病，全球发病率约为1~2/百万, 亚洲地区发病率相较西方高。PNH是由于患者造血干细胞的PIG-A基因突变，使部分或完全血细胞膜糖化磷脂酰肌醇（GPI）锚合成障碍，造成血细胞表面的GPI锚连蛋白（如补体调节蛋白CD55、CD59）缺失，细胞灭活补体能力减弱，从而引起细胞被破坏和发生溶血等。PNH患者的临床表现主要为不同程度的发作性血管内溶血、阵发性血红蛋白尿、骨髓造血功能衰竭和静脉血栓形成。

       补体系统是机体固有免疫的组成部分。在补体介导的溶血反应中，补体激活早期阶段被称为近端通路。PNH患者的红细胞因CD55缺乏导致C3裂解增多，C3a和C3b的形成增加，C3b介导的调理作用使红细胞在脾和肝 脏被吞噬，导致血管外溶血（EVH）。C3a及C3b形成后产生的补体级联反应被称为远端通路。PNH患者的红细胞因CD59的缺乏使C5b更多的转化为膜攻击复合物（MAC），导致红细胞直接裂解，即血管内溶血（IVH）。

       抗C5是公认的PNH标准治疗。目前，全球监管机构已批准3款PNH药物，即Soliris(依库珠单抗，阿斯利康/Alexion)、Ultomiris(ravulizumab，阿斯利康/Alexion)和Empaveli (pegcetacoplan，Apellis公司)，其中仅Soliris在国内获批上市。

       •  Soliris是全球首 个获批的C5补体抑制剂，通过选择性抑制末端补体C5蛋白质的激活来发挥作用，2007年3月被FDA批准用于治疗PNH，随后又被批准用于治疗非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)、抗乙酰胆碱受体（AchR）抗体阳性的难治性全身型重症肌无力（gMG）和抗水通道蛋白-4（AQP4）抗体阳性的成年患者的视神经脊髓炎症（NMOSD）。

       •  Ultomiris是Soliris的升级版，是第一种每8周给药一次的长效C5补体抑制剂，2018年12月被FDA批准用于治疗PNH，随后又被批准用于治疗aHUS、gMG和NMOSD。

       •  Empaveli是FDA批准的首 个治疗PNH的补体C3靶向疗法，它是一种合成的环肽，与聚乙二醇聚合物偶联，特异性结合于C3和C3b。2021年5月，Empaveli 被FDA批准用于治疗未经治疗的成人PNH患者，以及既往接受过补体C5抑制剂Soliris (依库珠单抗)和Ultomiris (ravulizumab)治疗的PNH患者。

       此外，目前全球还有多款在研PNH新药，详见下表。作用靶点上，除了C5，在研PNH新药靶点还涉及CFB、CFD等。药物类型上，除了单抗和环肽，还包括RNAi药物，如Cemdisiran。

       研发进度上，罗氏的Crovalimab和诺华的Iptacopan进展较快。2022年8月Crovalimab治疗PNH的上市申请获CDE受理，且被纳入优先审评。Crovalimab是罗氏通过连续单克隆抗体回收技术（Smart-Ig）工程化改造自主研发的的新一代C5抑制剂，可以阻断补体C5裂解为C5a和C5b。

       与已批准的C5抑制剂相比，Crovalimab高度可溶，提供持续完整的末端补体途径抑制，允许小剂量皮下注射(1-4 mL)，可每月一次给药，同时作为皮下注射剂，患者可以在家自行给药，大大提升了依从性；其特异性靶向表位，能覆盖到更多临床情形的PNH患者，并表现出良好的耐受性和可接受的安全性。

       此外，目前全球还有多款在研PNH新药进入后期临床，如Pozelimab、Nomacopan等。预计不久的将来，PNH领域将迎来更多治疗选择。