https://www.cphi.cn 2024-03-11 12:05 来源：CPHI制药在线 作者：zhulikou431
随着在2021年中国国家药监局发布了针对变更的系统文件，但是，由于固有的管理惯性，以及各省局对于国家局文件理解不一，导致各省局对于制药企业场地变更的管理，表现为异彩纷呈。如果这个变更发生在不同省局之间，会让局势变的更复杂。本文将介绍目前各省局对于制药企业变更管理的情形，并分析其产生的背后逻辑；希望可以为制药同仁提供借鉴。
第一部分：2021年之前的庸俗做法
在2021年之前，虽然国家药监局也发布了针对各类药品变更管理的很多技术文件，但是由于很多省局不认真学习这些文件，导致一直对于药品变更的认识存在偏差。当时有一个荒唐的看法：药品安全性、有效性和质量可控性这些属性是脱离于生产场地影响的；也就是说，如果企业发生场地变更，不是看这个变更项目对于药品上述本质属性的影响大小，而是一律采用庸俗思维和做法。下面表格可以解释当时的操作细节：
第二部分：国家局文件的演变之路
对于制药企业场地变更的管理思路，国家局是如何看到的？是如何转变思路的？如果学员不对比学习和研究多个版本的指导原则，是很难看清其中的演变之路的。下表展示了这种变化趋势：
解析：如果制药企业同仁，认为对于生产制品企业，如果发生场地变更后判断原则，也和上面提到的中药变更指导原则或者化药变更指导原则一致，那就大错特错了。生物制品企业如果发生场地变更，必须严格按照《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》中的要求来执行，企业不能自己评估确定。
第三部分：制药企业场地变更对生产许可证的情况
对于上市前发生场地变更的，这个阶段变更管理比上市后要求要低，不涉及生产许可证的变更。然而，对于上市后生产地址变更，一旦发生变更，要首先评估这个变更对生产地址的影响。下表展示了各种情形：
分析：这种变更情况，只适用于国内的生产地址变更。如果某个MAH想实施跨境转移，情况则更复杂，因此不在本文讨论此问题。
第四部分：制药企业场地变更对注册信息的影响分析
这个问题既复杂，又简单。为了清晰表达，按照讨论来分类介绍：
第一：生物制品企业如果发生场地变更，必须严格按照《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》中的要求来执行，企业不能自己评估确定。
第二：对于中药和化药产品，药品自身的安全性、有效性和质量可控性受到工艺、处方、包材、储存条件和直接接触设备的影响程度是最明显的。因此，当发生一个变更后，企业需要组织技术团队，根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》和《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》中的技术要求来综合分析判断。
第三：很多变更在发生时，不能很快判断变更影响和分级大小，需要结合进一步研究和对比信息，来完成最后判断。
第四：如果企业对某个变更分类和药政部门存在看法差异，建议企业及时按照各类程序和省局、CDE进行沟通。
第五：那种不是根据生产地址对药品影响大小来判断变更，而是一律一刀切、做3批的庸俗做法，是非常陈旧和不合理的。假如变更前车间布局、洁净区级别、室内气流分布、设备参数（结构、功能、材质、参数等）和变更后情况对比的结果是高度一致，对于中药和化药企业是可以得到这类变更是微小变更的合理结论的。这才是2021年国家局变更指导原则的真谛！
汇总分析
综上所述，各省局审评团队、各企业技术团队，必须全面、深刻、综合和反复的学习国家局上述文件，才能建立符合2024年春天的变更管理逻辑思维。对于那些知错就改，及时修订本省局文件的做法，笔者表示点赞。
作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。
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