正值中国传统佳节春节期间，FDA对关于IND收费的指南进行修订，这份指南《Charging for Investigational Drugs Under an IND-Questions and Answers》对于美国市场IND的收费要求提供了更清晰的技术指导。需要说明的是，这份指南中提到的收费，不是IND申办者需要向FDA缴纳审评费用；而是为了平衡财务成本，IND申办者向参加临床试验的患者收取的费用。为了帮助意图进入美国市场的中国医药企业更好的掌握美国IND收费政策，本文将对美国IND最新收费政策进行分析和讨论。

       第一部分：美国FDA关于IND收费指南的汇总

       经过梳理，FDA关于IND收费的法规和指南参见下表：

       第二部分：IND收费问答指南的历史和主要内容

       A- 指南发展历史

       这份指南《Charging for Investigational Drugs Under IND - Questions and Answers》在2016年发布，2022年进行了一次修订；2024年2月份这次修订后，算定稿指南。

       B- IND收费问答指南的主要内容：

       这份指南包括如下内容：介绍、法规背景、指南问答主体部分。其中问答主体部分分为：和临床试验与扩展治疗用途相关收费的一般问题、临床试验相关收费问题、扩展治疗用途的收费问题、成本回收计算结果。

       第三部分：2024年IND收费问答指南的主要内容

       A-FDA针对IND收费的法规背景信息

       多年来，FDA根据1987年公布的一项法规（1987年收费规则）（52 FR 19466,1987年5月22日）授权对研究性药物收费。2009 年，FDA 修订了其 1987 年的收费规则，主要原因有三个：

       （1） 考虑到在制定收费规则时没有预料到的临床试验中研究性药物收费的情况;

       （2）确定在2009年修订的IND扩展治疗用途法规中描述的所有类别的扩展治疗用途情况下提供的研究性药物的收费标准;

       （3）指定在IND框架下对研究药物收费时可以收回的成本类型。

       修订后的收费内容和对应的联邦法规条款参见下表：

       B-IND收费指南问答部分

       为了行文顺畅，下面问题编号按照FDA指南原文来编制，不做调整。

       ◆与临床试验和IND扩展治疗用途相关的收费一般问题

       问题1-FDA有多少时间来审核和回应临床试验申办者对研究性药物收费的请求？

       答复：21CFR312.8条款中的规定没有具体规定 FDA 回应研究性药物收费请求的时间范围。但是，FDA打算在可能的情况下在收到申办者关于收费请求后30天内做出回应。

       问题2-根据21CFR312.8条款要求，谁负责向FDA提出关于研究性药品的收费授权的申请？

       答复：联邦法规21CRR312.8只允许IND的申办者请求FDA授权对根据IND框架而使用的研究性药品收费。通常，研究性药品的制造商是IND的申办者，根据IND框架进行研究性药品的临床研究，或者根据IND框架提供研究性药品用于扩展治疗用途。然而，情况并非总是如此。当IND的申办者是研究性药品制造商以外的个人或实体组织（例如医生）时，IND申办者（而不是药品制造商）必须事先获得FDA的书面授权，才能根据该IND框架向患者收取研究性药品费用。请参阅问题 8 和问题 9，了解有关已批准的药品用于研究性用途时的收费要求。

       问题3-一旦FDA授权了收费请求，IND的申办者向谁收费？

       答复：尽管FDA决定申办者是否可以对临床试验中使用的研究性药品收费或对扩展治疗用途IND进行收费，但FDA并未决定如何收费。FDA预计，申办者通常会直接向患者收费，或者如果可以报销，则会向第三方付款人收费。FDA指出，其授权收费的行政行为不适用于FDA授权收费的研究性药物的报销政策或报销决定，包括由第三方付款人等实体承担的付费行为。有关第三方付款人报销的问题，应咨询第三方付款人。FDA建议申办者确保对临床试验中的研究性药品收费或扩大治疗用途收费不会造成可能加剧临床试验参与者或接受扩展治疗用途范围患者差异的障碍。如果临床试验的参与者或在扩展治疗范围下接受治疗的患者将被收取研究性药品的费用，则必须在知情同意书（如果使用简短表格，则为书面摘要）中披露此信息。

       ◆临床试验中的收费

       问题4-当申办者在临床试验中使用自己的研究性药物时，申办者必须满足哪些要求才能收取研究性药品的费用？

       答复：当申办者在临床试验中使用自己的研究性药物时，包括对已批准上市药品的研究性使用情形，申办者必须完成以下所有操作才能获得对该药物收费的授权：

       • 向 FDA 提供证据，证明该药物具有潜在的临床益处，如果在临床研究中得到证明，在疾病或病症的诊断、治疗、缓解或预防方面将比现有产品具有显著优势。

       • 证明从临床试验中获得的数据对于确定该药物是否获得首次批准是有效或安全的，或者将支持已批准上市的药物标签的重大变更（例如新的适应症，包含可比性安全性信息）至关重要。

       • 证明临床试验不能在不收费的情况下进行，因为研究性药物的成本对申办者来说是非同昂贵的。

       • 在适用的范围内，提供文件以支持其成本回收计算结果，以证明该计算符合21CFR312.8（d）（1）条款的要求。该文件必须附有一份声明，表明独立注册会计师已审查并批准了计算结果。

       申办者必须满足上述所有这些要求，并且必须获得 FDA 的书面授权才能开始对研究性药物收费。

       问题5-什么组成额外的成本？

       答复：正如对问题4的答复中所述，根据21CFR312.8（b）（1）（iii）要求，申办者证明其不能在不收取研究性药物费用的情况下进行临床试验，因为该药物的成本对申办者来说是特别昂贵的。由于制造工艺复杂性、自然资源的稀缺性、所需药物的数量巨大（例如基于试验的规模或持续时间）或这些或其他特殊情况的某些组合情况（例如申办者可用的资源），药物的成本对申办者来说可能被认为是非同寻常的。

       问题6- FDA在确定在临床试验中提供研究性药物的成本是否非常高时，是否考虑了申办者可用的财务资源？

       答复:是的。根据21CFR312.8（b）（1）（iii） 中的规定，药物成本对申办者来说可能非常昂贵的原因，包括申办者可用的资源。例如对于一家小型初创公司来说，被认为是非同寻常的成本，对于一家大型的老牌制药公司来说，可能并不被认为是非同寻常的。

       问题7-什么是独立注册会计师？

       答复：独立注册会计师应是有资质做出所需收费决定的注册会计师，而不是寻求对研究性药物收费的公司或机构的雇员。

       问题8-当一家公司是评估其已经批准上市的药品开展未经批准使用的临床试验的申办者时，该公司是否需要获得FDA授权才能对其药品开展收费？

       答复：是的。根据21CFR312.8（b）（1）条款要求，临床试验的申办者必须获得授权才能对自己的试验性药物收费，包括已经批准上市的药物开展研究的情形。申办者只能收回21CFR312.8（d）（1）条款中允许的费用，即FDA授权的研究用途药物的直接成本。提供药物的直接成本不一定与用于已批准适应症的已获批产品的市场价格相同。

       问题9-如果申办者（例如作为申办者-研究者的医生-研究人员）从销售该药物的公司或其他商业分销实体（例如药房或批发商）购买已经批准上市的药物用于临床试验，申办者是否需要获得 FDA 的授权才能对已经批准的药物进行收费？

       答复：不需要。如果申办者不是销售已批准上市药物的公司，并且申办者必须购买已批准药物作为临床试验评估的一部分（例如在已批准上市药物的新用途的临床试验中，将已批准的药物用作阳性对照药品或联合治疗药品），则申办者无需获得 FDA 授权即可对已批准上市的药物进行收费。

       问题10-如果申办者对自己已经批准上市的药物进行旨在评估另一种药物的临床试验期间用对已经批准用途的联合疗法，申办者是否需要获得授权才能对用作联合疗法的药物进行收费？

       答复：不需要。在许多临床试验中，已经批准上市的药物在试验期间用作受试者的联合治疗，但不是临床试验评估的一部分。例如：

       • 临床试验方案可能要求患者在试验前或试验期间服用某些经批准上市的药物作为联合治疗（例如患者可能在临床试验中因免疫反应问题而接受抗组胺药以研究重组蛋白，以减轻参与试验的潜在风险;或者所有患者可能在随机分配到研究性药物或安慰剂之前接受联合治疗）。

       • 临床试验方案可能允许患者在试验期间继续服用某些已经批准上市的药物作为联合治疗，因为这些药物不太可能与研究性药物相互作用或以其他方式混淆试验结果（例如在临床试验中为患者服用止痛药以研究用于治疗癌症的药物）或因为停药可能会对患者产生不利影响。

       根据21CRR312.8（b）（1）条款规定，申办者必须事先获得FDA的授权，才能对其研究性药物进行收费，包括对已经批准上市药物的研究用途。但是，FDA法规并不要求申办者事先获得授权，来收取那些已经批准上市的药物的费用，前提是该药物被用作已批准用途的联合疗法，并且不是临床试验评估的一部分（即已经批准上市的药物本身没有被评估用于研究用途）。

       问题11-申办者能否在不影响盲法、对照临床试验的情况下对其研究性药物收取费用，从而影响临床试验产生的临床数据的完整性？

       答复：FDA认识到，在临床试验中对研究性药物收费可能会损害研究参与者对他们接受的治疗的盲法（例如在研究治疗组的参与者被收费的情况下，而对照组的参与者不收费）。当出现这些情况时，申办者可以咨询药物评估和研究中心（CDER）新药办公室（• ND）的合适的审核部门或生物制品评估和研究中心（CBER）的合适的审核办公室，根据特定情况的具体情形，来考虑如何保护设盲效果。

       问题12-在FDA授权后，申办者可以对临床试验中的研究性药物收取多长时间的费用？

       答复：除非 FDA 指定更短的持续时间，否则可以在整个临床试验期间持续收费。请参阅问题 14，了解申办者可以对研究性药物和IND扩展治疗用途的情况收取多长时间的费用。

       ◆针对扩展治疗用途IND的收费

       问题13-申办者必须满足哪些要求才能对扩展治疗用途IND收取费用？

       对扩展治疗用途IND或临床试验方案的申办者必须完成以下所有操作才能获得药物收费授权：

       • 向FDA提供合理的保证，即收费不会干扰药物开发。

       • 在其收费请求申报资料中提供文件，以证明其对收费金额的计算符合21CFR312.8（d）条款中的要求。该文件必须附有一份声明，说明独立注册会计师已审核并批准了计算结果。当对研究性药物收取的金额只是向扩展治疗用途申办者提供药物的第三方收取的金额时，因此没有必要计算申办者成本时，扩展治疗用途IND申办者应提供来自第三方的收据或者发票的副本，以证明针对研究性药物收取的金额是合理的。

       为了扩大21CFR312.320条（治疗IND或治疗性临床试验方案）下的准入范围，收费不会干扰药物开发的合理保证必须包括：

       （1）有证据证明有足够的证据参加支持上市批准所需的任何正在进行的临床试验，以合理地向FDA保证试验将按计划成功完成;

       （2）支持药物上市批准开发所需要的充分进展的证据;

       （3）根据一般研究计划提交的信息，说明申办者计划在明年达到的药物开发里程碑。

       扩展治疗用途IND和临床试验方案的申办者必须满足这些要求，并获得FDA的书面授权，然后才能开始对研究性药物进行收费。

       问题14-在FDA授权后，扩展治疗用途IND的申办者可以对研究性药物收取多长时间的费用？

       答复：除非 FDA 指定更短的期限，否则自 FDA 授权之日起，对用于扩展治疗用途IND的研究性药物的收费可能会持续 1 年。FDA定期重新评估收费是否干扰了上市药物的开发过程，并认为1周年截止日期通常是重新评估收费请求的合理时间点。此外，如果申办者要求重新授权并且满足所有标准，FDA可以根据21CFR312.8（c）（4）条款要求，会重新授权对研究性药物收取费用，以扩展治疗用途范围。如果申办者希望在现有授权到期后继续收费，FDA建议申办者在现有授权到期前至少60天提交重新授权收费的请求，以收取研究性药物的费用。

       问题15-扩展治疗用途IND的申办者必须完成哪些工作什么才能获得授权，以便在现有收费授权期限（即额外期限）之后继续对研究性药物收取费用？

       答复：如果申办者希望在现有收费授权期限之外继续收费，申办者必须向FDA提交申请，要求重新授权对研究性药物收费。该请求必须满足与首次收费授权请求相同的要求。申办者还可以说明首次请求或先前请求中的任何信息是否已经发生变更。申办者必须获得FDA的书面重新授权，然后才能在先前授权的期限之后继续对研究性药物进行收费。

       ◆成本回收计算结果

       问题16-申办者在临床试验中对研究性药物收费时可以收回哪些费用？

       答复：申办者只能收回在临床试验中向受试者提供药物的直接成本，即那些专门向临床试验受试者提供药物的成本，而这些成本是属于FDA已授权的成本回收。这些包括制造药物的成本，包括在药物运输现场制造（例如原材料、劳动力、不可重复使用的用品和用于制造药物的设备，其数量为进行临床试验所需的数量，并已获授权进行收费），或从其他来源获取药物的成本，以及运输和处理（例如储存）药物的直接成本。

       问题17-根据 21 CFR 第 312 第 I 分支部分的要求，申办者在对不同类型的扩展治疗用途的研究性药物收取费用时可以收回哪些费用？

       答复：在对个别患者扩展使用研究性药物收费时，申办者只能收回与向患者提供药物相关的直接成本。对于个别患者扩展治疗使用IND时，申办者不得收取与提供研究性药物相关的管理费用。

       当对用于中等规模患者群体的研究性药物收费时，属于扩展治疗用途IND或临床试验方案或治疗IND或相关临床试验方案的情形，除了直接药物成本外，申办者还可以收回（1）监测扩展治疗用途IND或临床试验方案的成本，（2）遵守IND报告要求的成本， （3）与扩展治疗用途直接相关的其他行政费用。

       问题18-扩展治疗用途IND 或临床试验方案的申办者是否可以收回申办者为管理中等规模患者群体、扩展治疗用途IND 或临床试验方案或治疗性 IND 或临床试验方案而向第三方支付的费用吗？

       答复：是的。FDA将对21CFR312.8（d）（2）条款的解释为允许扩展治疗用途IND或临床试验方案的申办者收回支付给第三方的中等规模患者群体或治疗性IND或临床试验方案的费用成本，包括可能包含在费用中的第三方的任何利润。支付给第三方的费用应包括在申办者在其收费请求中规定的成本回收计算结果中。此外，FDA建议申办者向患者披露其与第三方可能存在的任何业务关系。

       问题19-申办者是否需要 FDA 授权才能收取药物运输费用，包括与重新配制、包装、仪器、监测、一次性用品、设置和护理相关的费用？

       答复：不需要。根据21CFR 312.8（d）（1） 的规定，允许申办者收回提供药物所产生的直接费用。收回临床试验地点（例如医院或诊所）产生的成本不需要 FDA 授权，包括药房成本（例如重新配制输注药物的成本）、护理成本（例如与管理药物和监测研究对象相关的成本）、设备成本（例如静脉给药装置、输液泵）和研究相关程序的成本（例如化学实验室，射线照相程序），因为这些费用不属于§312.8的范围。

       问题20-为了支持成本计算结果，申办者需要提供什么信息？

       答复：根据21CFR312.8（d）（3）要求，为了支持其可收回成本的计算结果，申办者必须提供文件，证明其计算结果符合§312.8（d）（1）的要求，描述需要回收的直接成本，如果适用21CFR312.8（d）（2）的要求，描述中等规模患者群体扩展治疗用途IND或治疗性IND或临床试验方案可能涉及收回的某些额外成本。该文件必须附有一份声明，表明独立注册会计师已审核并批准了计算结果。

       问题21-寻求收回从其他来源获得研究性药物所产生的费用的扩展治疗用途IND的申办者是否需要在提交给FDA的收费授权请求中包括独立注册会计师审核并批准计算结果的声明？

       答复：不需要。正如在对问题13的答复中所讨论的，当对药物收取的金额只是向扩展治疗用途IND申办者提供药物的第三方收取费用时，申办者没有成本计算结果，也不需要独立注册会计师批准；扩展治疗用途IND的申办者应提供来自第三方提供的收据或发票的副本，以证明对药物收取的金额是合理的。

       问题22-寻求对研究性药物收费的管理中等规模患者群体或治疗性 IND 或临床试验方案的申办者能否将与监测中等规模患者群体或治疗性 IND 或临床试验方案的计划相关的费用和其他行政"启动"成本分摊到 IND 或临床试验方案的预期持续时间内，而不是在治疗的第一年内完成收费？

       答复：是的。与监测中等规模患者群体或治疗性 IND 和其他行政启动成本相关的计划成本在第一年可能会更高，并且可能在随后的几年中会下降。如果第一年的所有额外费用都向将在第一年接受药物的患者收取，与随后几年接受药物的患者相比，他们可能不得不为该药物支付更高的价格。申办者可能更愿意将这些费用分配给所有预计参与 IND 或临床试验方案的患者，而不是仅对第一年患者收费，以减少早期治疗患者和后期治疗患者之间的每位患者缴纳费用的差异。

       这种在多年内向患者分摊费用的计划可能会得到授权。此类成本分配计划的成本分摊工作应按照标准会计规则进行，成本回收的计算结果必须由独立的注册会计师审核和批准（§ 312.8（d）（3））。无论分摊计划是否包含在收费请求和批准内容中，收费授权仍不迟于授权后 1 年到期，如果申办者希望在首次收费授权期届满后继续收费，仍然必须提交重新授权收费的请求。

       问题23-寻求对研究性药物收费的扩展治疗用途IND 或临床试验方案的申办者能否在 IND 或临床试验方案期间而不是在治疗的第一年分摊与制造药物相关的成本（与随后几年相比，第一年的成本通常更高）？

       答复：是的。与随后几年相比，第一年的药物制造成本通常预计会更高。如果第一年建立制造工艺的所有额外费用都向将在第一年接受药物的患者收取，那么与随后几年接受药物的患者相比，他们可能不得不为药物支付更高的价格。申办者可能更愿意将与建立制造工艺相关的一次性成本分配给所有预计参与 IND 或临床试验方案的患者，而不是仅对参加临床试验第一年患者收费，以减少早期治疗患者和后期治疗患者之间的每位患者所缴纳费用的差异。

       这种在多年内向患者分摊费用的计划可能会得到授权。此类成本分摊计划应按照标准会计规则进行，成本回收的计算结果必须由独立的注册会计师审核和批准。无论分摊计划是否包含在收费请求和批准内容中，收费授权仍不迟于授权后 1 年到期，如果IND申办者希望在首次授权期届满后继续收费，仍必须向FDA提交重新授权收费的请求。

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。

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