III、热潮

       Aduro Biotech是一家小型生物技术公司，该公司的研究人员发现合成的CDN直接注射到小鼠的肿瘤内能够激活STING，从而激活固有免疫系统并引发一系列级联反应，并激活T细胞对抗肿瘤。Aduro的科研团队同时也向小鼠体内注射了更多的肿瘤细胞，使其扩散到整个肺部。令人意想不到的是，单个瘤内注射CDN之后能够激活小鼠全身的T细胞，并清除包括肺部在内的其他部位的肿瘤 [6]。如果该结果能够在病人身上重现，就意味着STING激动剂将有非常光明的前景，因为多数病人最终并不是死于原位癌，而是死于癌细胞转移所形成的肿瘤。

       诺华也紧随其后，他们在之前与Mitchison实验室合作时就预计STING可能是一个很好的药物靶点，Li也很快发表了另一篇关于STING激动剂的文章 [7]。然而Li文章中的所报道的化合物之前就已经被Aduro申请了专利保护。2015年3月，诺华与Aduro达成合作，共同开发当时仍处于临床前阶段的STING激动剂。诺华同意支付Aduro两亿美金的首付款以及大约5亿美金的里程牌付款。

       过去几年间，制药公司对STING的狂热有增无减。2016年5月，Aduro以及诺华的STING激动剂率先进入了临床一期。2017年初，默沙东开始了Keytruda与STING激动剂联用方案的临床研究。去年8月，BMS通过支付3亿美金首付款，以及20亿美金的里程碑付款收购了IFM Therapeutics处于临床前的STING激动剂。9月，诺华宣布测试其自家检查点抑制剂与Aduro的STING激动剂联用的有效性 (PDR001/ADU-S100)。相信之后的很多STING激动剂也将以类似的组合方式进行评价。

       人STING蛋白及其激动剂ADU-S100的晶体结构. Source:CEN

       除了在肿瘤免疫疗法领域的探索，一些制药公司也在设计STING拮抗剂，通过抑制过度激活的STING蛋白来治疗自身免疫病。去年10月，Celgene与Nimbus Therapeutics达成合作协议，共同研发STING拮抗剂用于自身免疫病的治疗。而Nimbus同时也希望能够获得可静脉注射或者口服的STING激动剂，而非直接瘤内注射。

       一般而言，天然存在的CDN很难被开发成药物，因为人体内的磷酸二酯酶能够将这些化合物很快降解。而经过化学修饰之后可以使这类化合物变得更加稳定，尽管如此，CDN做成口服药物依然非常困难。

       在研STING药物

       截至目前，基于DMXAA (鼠STING特异性的激动剂) 开发小分子STING激动剂进展相对来说还算比较顺利。但一些制药公司开发了一些创造性的方法，以期将CDN用于更多类型的肿瘤。

       Spring BankPharmaceuticals正在开发一种基于CDN的，且能够静脉给药的STING激动剂。预计今年年末将启动治疗肝癌的临床试验。这家公司也在与开发抗体偶联药物的公司合作，将STING激动剂连接到抗体上，使其能够比较准确地定位肿瘤细胞。同样，iTeos Therapeutics也在与Cristal Therapeutics合作开发能够靶向肿瘤的药物递送系统。

       在Coley’s Toxin出现的一个世纪之后，现在又出现了新的向瘤内注射细菌的治疗策略，而这一次是通过注射基因工程改造的细菌来激活STING通路。Synlogic正在测试一种能够产生高水平细菌STING激动剂c-di-GMP的大肠杆菌。同样，Venn Therapeutics也在开发基于腺病毒的基因疗法来向瘤内递送STING激动剂。

       但无论是CDN还是小分子药物，即使系统性给药能够成功，制药公司也应该注意一种危险的**反应：细胞因子风暴 (cytokine storm)。如果STING被过度激活，人体内的免疫系统则有可能会失去控制。其实其他的免疫疗法中曾出现过这种状况（见：从魏则西到Emily Whitehead，看肿瘤免疫细胞疗法的巨大突破）。

       而另一项关于该疗法的疑虑来源于去年的一项临床前研究。塔夫茨大学的研究人员发现STING激动剂能够导致T细胞死亡 [8]，而这恰好与该类药物的初衷背道而驰。默沙东的Tse说，这项研究中高剂量的长期使用STING抑制剂意味着该项研究结果可能临床相关性不强。但是他的团队正严格监控一期临床试验中剂量提升之后病人的T细胞水平。

       默沙东与诺华的一期临床试验结果将有可能于今年年末公布。肿瘤免疫疗法是一个激动人心，但同时又充满各种未知和挑战的领域，作用于STING通路的药物到底能不能横扫肿瘤免疫领域，到底能够使多少肿瘤患者获益？让我们拭目以待。

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