B7家族成员已成为免疫治疗的热门靶点，被大家熟知的PD-L1就是B7家族成员之一，其也被称作B7-H1或CD274。B7家族成员已被证明参与调节T细胞反应，广泛表达于非淋巴组织。至今已发现10余种B7蛋白分子：B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、B7-H1（PD-L1）、B7-DC（PD-L2）、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5（VISTA）、B7-H6和B7-H7。

       不同的B7分子在调节免疫细胞反应时产生正负不同的共刺激信号。在这10余种B7蛋白分子中，除了B7-H1外，研究较多的还有B7-H3、B7-H4、B7-1（CD80）、B7-2（CD86）等。其中由于B7-H3和B7-H4广泛表达于多种类型肿瘤中，在调节肿瘤免疫反应中具有关键作用。因此，B7-H3和B7-H4已成为当下具有吸引力的广谱抗癌靶点。

       B7家族常见成员及其功能（来源：公开资料）

       B7-H3作用机制

       B7-H3是B7家族重要的免疫检查点分子，是一种I型跨膜蛋白，由胞外区、跨膜区和短胞内区组成，目前其配体尚不明确。B7-H3表达于不同类型的肿瘤细胞中，在肿瘤生长和免疫应答中发挥作用，B7-H3常常在肺癌、头颈癌、食管癌、前列腺癌、子宫内膜癌和乳腺癌等中过度表达，与肿瘤的疾病进展和不良预后相关。

       目前，B7-H3确切的作用机制仍不清楚，研究者普遍认为其参与了共刺激和共抑制途径。早期研究认为，B7-H3是共刺激受体，促进CD4+和CD8+ T细胞的增殖，刺激干扰素γ（IFN-γ）的生成；近年来的研究则表明B7-H3为共抑制受体，主要通过对T细胞的抑制作用，在肿瘤免疫逃逸中发挥作用。因此，通过阻断B7-H3与其配体的结合，或能提升肿瘤治疗的疗效。根据CPM新药研发监测数据库数据显示，截至目前，尚无B7-H3靶向治疗药物获批上市。与此同时，全球处于临床前以及II期临床研究阶段的B7-H3靶向在研药物数量近年呈现快速增长的态势。当前针对B7-H3靶点的药物开发主要为B7-H3抑制剂，其中涉及单抗、双抗、ADC、CAR-T等。

       单抗

       Y-mAbs Therapeutics研发的Omburtamab是一款进展较快的B7-H3单抗，作为一种放 射 性核素碘131标记的靶向B7-H3的单克隆抗体，Omburtamab靶向神经母细胞瘤等多种实体肿瘤中表达B7-H3的细胞，并结合到B7-H3分子上的生物功能关键区域--FG环依赖型构象。

       2020年12月，赛生药业与Y-mAbs Therapeutics达成协议，获得Omburtamab在大中华区（中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾）的独家合作开发、注册和商业化权利。

       去年4月初，Y-mAbs Therapeutics向FDA递交了Omburtamab用于治疗儿童中枢神经系统/软脑膜转移的神经母细胞瘤的生物制品上市申请（BLA）。但是该BLA遭到FDA拒绝，原因是尚未有足够证据表明omburtamab能改善总体生存率。

       Enoblituzumab是一种研究性人源化Fc优化抗B7-H3抗体，由MacroGenics公司研发，其具有抗体依赖性细胞毒 性（ADCC），并经过改造减少了与抑制性受体FcγR的结合。在I期试验中，Enoblituzumab与帕博利珠单抗联合应用对各种恶性实体瘤患者显示了可接受的耐受性和有效性。根据2018年癌症免疫治疗学会（SITC）年会上公布的数据，Enoblituzumab联合 PD-1单抗治疗头颈部鳞癌患者的客观缓解率（ORR）达到33.3%；对于PD-L1低表达（＜1%）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者ORR也达到 35.7%。

       2019年7月，天境生物与MacroGenics达成合作协议，天境拥有Enoblituzumab在大中华区的临床开发和商业化权利。

       但在2022年7月，由于7例患者出现死亡，MacroGenics宣布终止II期临床研究。关于B7-H3单抗的研发，还需要更深入的研究。

       双抗

       Obrindatamab是一款人源化CD3 xB7-H3双亲和性蛋白，由MacroGenics公司开发，已在B7-H3表达的晚期肿瘤中进行了人体测试。但是由于其他原因，MacroGenics在2019年11月终止了临床试验。

       ADC

       MGC018是MacroGenics研发的一款靶向B7-H3的ADC药物。由抗B7-H3 人源化IgG1单克隆抗体与DNA烷化剂杜卡霉素（duocarmycin）通过蛋白酶可切割连接子偶联而成，DAR为2.7。

       在2021年的ESMO年会上，MacroGenics公布了MGC018治疗晚期实体瘤的I期临床试验。该研究共纳入86例患者，其中包括40例前列腺癌、21例NSCLC、16例三阴性乳腺癌（TNBC）和9例黑色素瘤患者。结果显示，在32例可评估患者中，ORR为25%（8/32），其中包括4例前列腺癌患者和4例NSCLC患者。在安全性方面，常见的严重不良事件包括中性粒细胞减少以及血小板减少。

       试验结果表明，MGC018在前列腺癌和NSCLC中具有良好的治疗前景，但安全性值得进一步探索。

       BAT8009是百奥泰开发的一款靶向B7-H3的ADC药物，拟开发用于实体瘤的治疗。BAT8009由重组人源化抗B7-H3抗体与毒 性小分子拓扑异构酶I抑制剂，通过百奥泰自主研发的可剪切连接子连接而成。

       临床前研究显示，BAT8009具有高效的抗肿瘤活性，毒素小分子有很强的细胞膜渗透能力，在ADC杀伤癌细胞后能释放并杀死附近的癌细胞，产生旁观者效应。另外BAT8009的稳定性和安全性良好。目前BAT8009处于I期临床研究。

       DS-7300由第一三共研发，是由抗B7-H3人源化IgG1单抗、可裂解的连接子、细胞毒 性药物Dxd构成的ADC药物。在2021 ESMO年会上，DS-7300的首 个人体I/II期剂量递增部分研究数据公布。结果显示，在70例晚期实体瘤患者中，15例达到部分缓解（PR），32例达到疾病稳定（SD），且安全性良好。目前正处于I/II期临床研究中。

       ABBV-155由单克隆抗体、连接子、BCL-XL抑制剂偶联而成，由艾伯维开发。在2021ASCO年会上，ABBV-155的I期临床结果公布，研究显示：在整个试验过程中未观察到ABBV-155的剂量限制性毒 性，而且作为单药治疗或联合紫杉醇治疗均表现出耐受的安全性和抗肿瘤活性。目前正处于I期临床试验。

       CAR-T

       TAA06是博生吉生物自主开发的B7-H3 CAR-T细胞疗法。其作用原理为通过识别膜B7-H3可以直接杀伤肿瘤细胞，小分子抑制剂可以通过结合B7-H3的IgV域FG环，阻断B7-H3和受体结合，阻止肿瘤逃避免疫反应。2022年3月18日，FDA宣布授予TAA06孤儿药资格认定，3月26日，FDA又宣布授予该疗法罕见儿科疾病认定，用于治疗神经母细胞瘤。

       B7-H4作用机制

       B7-H4也是B7家族重要成员之一。它是一种I型跨膜蛋白，由一个信号肽区、一个胞外区、一个跨膜区和一个胞内区组成。研究发现，B7-H4能够阻断效应T细胞的炎症功能，减少IFNγ等细胞因子的产生，并抑制其增殖。另外，B7-H4还调节T细胞的分化，抑制其分化为效应T细胞，介导肿瘤的免疫逃逸。由于B7-H4 广泛表达于多种肿瘤，因此成为抗癌药研发的潜力靶标之一。目前针对B7-H4的在研疗法多为抗体和ADC药物。

       B7-H4在研药物（来源：公开资料）

       在ADC药物研发方面，AZD8205是首 个利用阿斯利康专有linker技术构建的ADC药物，由新型拓扑异构酶1抑制剂AZD'0133和靶向B7-H4的抗体连接构成。其主要作用机制是将AZD'0133在细胞内递送至表达 B7-H4的阳性细胞，进而引起 DNA 损伤和细胞凋亡。

       在一项针对26例TNBC人源肿瘤组织来源移植模型（PDX）的研究中，单次给药 3.5 mg/kg AZD8205 的总缓解率（肿瘤较基线消退≥30%）为69%，其中完全缓解率为36%。试验初步证实了AZD8205是B7-H4 阳性实体瘤的一种潜力候选治疗药物。

       目前国内只有一款针对B7-H4的ADC药物进入到临床开发阶段，即翰森制药的 HS-20089，于2021 年11月启动了I期临床。

       在双抗研发方面，国内进展较快的是和铂医药，其同时拥有CD3/B7-H4 双抗药物 HBM7004和4-1BB/B7-H4双抗HBM7008。HBM7008由和铂医药创新的免疫细胞衔接器HBICE平台开发，具有独特的肿瘤表达特异性和免疫调控活性，有望在PD-L1阴性或对PD-1/PD-L1免疫治疗药物耐药性的患者中，产生更好的疗效；另外凭借新型生物学作用机制及双抗设计，HBM7008还有望避免4-1BB可能引发的肝毒 性风险。目前正处于I期临床开发阶段。

       B7-H3和B7-H4作为两个B7家族重要成员，已受到越来越多药企重视。B7-H4的热度虽然不如B7-H3，但近年来也开始有更多药企布局。目前B7-H3及其受体的确切作用机制尚未明确，但研究已证实B7-H3在所有类型的癌症中高度表达，但在正常组织中的分布有限，因此是一个有效的安全靶点。针对B7-H3和B7-H4靶点，单抗、双抗、ADC、CAR-T等多种靶向免疫治疗策略已经被开发出来并在临床试验中进行了验证。未来随着研究的深入，相信很快会有首 款药物上市。

       参考来源：

       1. Kenneth Peuker et al. Microbiota-dependent activation of themyeloid calcineurin-NFAT pathway inhibits B7H3- and B7H4-dependent anti-tumorimmunity in colorectal cancer. Immunity. 2022.

       2. Eugene Shenderov et al. Targeting B7-H3 in prostate cancer: Phase 2 trial in localized prostate cancer using the anti-B7-H3 antibody enoblituzumab, with biomarker correlatives. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 5015).

       3. https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20220526/content-1363423.html.

       4. Mersana Therapeutics announces FDA fast track designation granted to XMT-1660 for the treatment of triple-negative Breast Cancer.