以PD-1/L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂的诞生，是肿瘤治疗史上的里程碑事件，在多种肿瘤治疗中，都取得了不错的疗效。抗体偶联药物（ADC），被称为靶向递送毒 性小分子的“生物导 弹”，作为抗肿瘤新药研发的另一个热点，ADC在肿瘤治疗中的地位举足轻重，如果把两者联用，会擦出什么样的火花？

       近日，这一问题有了答案。

       默沙东和Seagen/安斯泰来宣布，FDA加速批准抗PD-1疗法Keytruda（pembrolizumab）联合Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）一线治疗不适合接受以顺铂为基础化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者。这是首 款获批治疗该适应症的PD-1抗体与ADC的联合疗法。

       尿路上皮癌是一种常见的泌尿系统肿瘤，是最常见的膀胱癌类型（约占90%），也可见于肾盂、输尿管和尿道。全球每年约有549000例膀胱癌新增病例和200000死亡病例。长期以来，对于不能手术的转移性尿路上皮癌（UC）患者，一线治疗仍以含铂化疗为主，但是随着铂敏感性的下降或耐药，最终会导致肿瘤复发和疾病进展。患者在含铂化疗失败后，治疗选择有限。因此，探索高效、安全的新药迫在眉睫。

       Padcev是Seagen/安斯泰来研发的一款靶向Nectin-4的ADC药物。Nectin-4是一种细胞黏附分子，是Nectin家族NECTIN4编码的I型跨膜蛋白，主要在胚胎和胎盘组织中表达，成年后其表达显著下降。研究发现，Nectin-4在尿路上皮癌中高度表达，并且在肿瘤的发生、侵袭和转移中起关键作用，是ADC一个新型的重要靶点。

       Padcev由一种针对Nectin-4的全人源单克隆抗体和单甲基奥瑞他汀E（monomethyl auristatin E，MMAE）链接而成。Padcev与表达Nectin-4的细胞结合，随后将抗肿瘤药物MMAE内化并释放到细胞中，导致细胞周期阻滞和凋亡。2019年，Padcev获FDA批准用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，成为首 个获批治疗尿路上皮癌的ADC药物。

       ADC作用机制示意图

       此次批准主要基于Ib/II期KEYNOTE-869（EV-103）试验中剂量递增队列、队列A和队列K的数据。剂量递增队列+队列A的中位随访时间为44.7个月（范围：0.7-52.4个月），队列K为14.8个月（范围：0.6-26.2个月）。在剂量递增队列、队列A和队列K（n=121）的合并疗效分析中，Keytruda联合Padcev的客观缓解率（ORR）为68%（95% CI：58.7-76.0），完全（CR）和部分缓解率（PR）分别为12%和55%。剂量递增队列+队列A的中位缓解持续时间（DOR）为22.1个月（范围：1.0+至46.3+个月），队列K的DOR尚未达到（范围：1.2至24.1+个月）。

       目前，ADC已成为抗肿瘤药物的重磅赛道。而曾经备受市场追捧的PD-1/L1药物，虽然在肿瘤治疗上显示了广泛的疗效，但总体来看，其肿瘤治疗响应率平均只有20—30%。为了提高应答率，越来越多的药企开始探索与ADC的联合用药。

       为延长K药生命周期

       默沙东与多家ADC药企合作

       Keytruda（俗称K药）是由默沙东研发的一款PD-1单克隆抗体，它可阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活T淋巴细胞，发挥抗肿瘤疗效。自从2015年获FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤以来，Keytruda目前已在80多个国家获批使用，覆盖了9个瘤种的12个以上适应症，包括黑色素瘤，非小细胞肺癌，头颈癌，霍奇金淋巴瘤，膀胱癌，宫颈癌等。

       其在商业化上的表现也十分耀眼。2022年，Keytruda全年销售额为209.37亿美元，位居PD-1榜首，仅次于药王修美乐（Humira，212.37亿美元）。随着适应症的持续拓展，预计K药将很快超过修美乐，成为新药王。

       不过，K药将在2028年迎来关键专利到期。

       为了延长K药生命周期，默沙东开始寻找联合疗法。从今年2月份科伦药业的一份会议交流纪要中可以看出，默沙东全面布局PD-1+ADC的决心。在这份纪要中，管理层提到：“默沙东看重科伦博泰ADC，在很大程度上也是看重与K药联合的潜力，从而进一步可延长K药的生命周期，继续保持K药的地位。”

       自2022年以来，默沙东与科伦博泰已完成三次合作，一共拿下科伦博泰9款ADC药物的海外研究、开发、生产制造和商业化授权，总里程碑金额近118亿美元。科伦博泰依托其自主研发的ADC平台，掌握了两套linker和两套毒素，其核心ADC产品已在国内处于领先地位。默沙东一年三度与科伦博泰合作，反映出对PD-1+ADC联合疗法的信心。

       为了巩固K药地位，除了科伦博泰外，默沙东还与VelosBio、阿斯利康等相继合作。

•        2020年11月，默沙东与VelosBio达成协议，默沙东斥资27.5亿美元收购VelosBio，将其核心产品ROR1 ADC——VLS-101纳入囊中。
•        同年，默沙东与Seattle Genetics达成近42亿美元的大单，获得后者一款靶向锌离子转运蛋白LIV-1的ADC产品。
•        2021年10月，吉利德宣布与默沙东达成一项临床试验合作和供应协议，以评估吉利德Trop-2 ADC药物Trodelvy(戈沙妥组单抗)联合Keytruda一线治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的疗效。Trodelvy由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗体与化疗药物伊立替康的活性代谢产物SN-38偶联而成。Trodelvy与TROP-2靶向结合并递送抗癌制剂SN-38来杀死癌细胞。
•        2022年，阿斯利康与默沙东合作探索DS-1062与Keytruda联用一线治疗PD-L1阳性晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的临床效果。DS-1062是阿斯利康/第一三共研发的一款靶向TROP2的ADC产品，由人源化抗TROP2单克隆抗体组成，该抗体通过基于四肽的接头与新型拓扑异构酶I抑制剂有效载荷连接。

       在去年的世界肺癌大会上报告了该联合疗法的Ib期研究TROPION-Lung02的结果，数据显示，DS-1062联合Keytruda治疗先前未经治疗和预处理的晚期NSCLC患者的ORR为37%，加入铂类化疗时，ORR上升至41%。作为一线治疗时疗效更好，DS-1062+Keytruda的疾病控制率（DCR）为100%。

       肿瘤免疫新一轮竞争开启

       国内布局如何

       就目前来看，ADC联合PD-1（L1）疗法已成为肿瘤免疫治疗的新赛道。在这轮即将开启的新竞争下，国内布局如何？

       荣昌生物：维迪西妥单抗+特瑞普利单抗

       维迪西妥单抗是荣昌生物自主研发的一款新型人源化抗HER2 ADC药物。荣昌生物在UC中开展了维迪西妥单抗和君实的特瑞普利单抗（抗PD-1单抗）的联合研究。初步结果显示，维迪西妥单抗与特瑞普利单抗联用实现了联合增效，治疗响应率达到了75%，包括3例CR（完全缓解），DCR为95%；mUC初治患者ORR达到80%，HER2高表达（ICH 3+）患者，ORR甚至达到了100%。

       安全性方面，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗耐受性良好，没有观察到剂量限制性毒 性（DLT）。该研究结果证实了维迪西妥单抗联合免疫治疗或可成为尿路上皮癌联合治疗领域的引领者。

       科伦博泰：SKB264(TROP2-ADC)+KL-A167(PD-L1单抗)

       SKB264是科伦博泰研发的一款靶向TROP2的ADC药物，它将靶向TROP2的人源化单克隆抗体与一种新型拓扑异构酶I抑制剂连接在一起，可靶向肿瘤细胞递送可诱导免疫原性细胞死亡（ICD）的毒素分子，触发免疫系统响应，为ADC药物联合PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂提供了理论支持。KL-A167是科伦博泰研发的一款创新重组抗PD-L1人源化单克隆抗体。两者联合加或不加铂类治疗晚期NSCLC患者的II期临床试验于去年3月获NMPA批准，目前正在进行中。

       恒瑞医药：SHR-A1811(HER2 ADC)+SHR-1701(PD-L1/TGF-β融合蛋白)

       今年3月初，恒瑞医药1类新药PD-L1单抗SHR-1316（阿得贝利单抗注射液）获批上市，用于联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌患者。至此，恒瑞医药集齐了PD-1（卡瑞利珠单抗）、PD-L1产品。不仅如此，恒瑞医药还拥有众多ADC管线，其靶点包括HER2、c-MET、TROP2等。

       目前恒瑞医药已开展了HER2 ADC药物SHR-A1811联合SHR-1701（PD-L1/TGF-β融合蛋白）的临床试验，用于治疗HER2 阳性晚期胃或胃食管结合部腺癌。SHR-A1811是一款靶向HER2的ADC药物，可通过与HER2表达的肿瘤细胞结合并内吞，在肿瘤细胞内释放毒素，诱导细胞周期阻滞，导致肿瘤细胞凋亡。SHR-1701是恒瑞自主研发的抗PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白，可以促进效应性T细胞的活化，同时还可有效改善肿瘤微环境中的免疫调节作用，最终有效促进免疫系统对于肿瘤细胞的杀伤。

       除了恒瑞医药外，国内布局PD-1赛道的其他领军企业也在寻求与PD-1联用的ADC产品，并不断丰富自己的ADC管线。如君实生物与多禧生物合作，君实生物通过独占许可授权方式从多禧生物获得ADC药物DAC-002在除日本、韩国以外的全部亚洲国家及区域内的开发及商业化权益；百济神州引进了HER2靶向双抗ADC ZW49，并开发免疫刺激ADC等；信达生物除了布局claudin18.2 ADC IBI343外，还开发了免疫刺激ADC、双抗ADC等。

       随着Keytruda+Padcev联合疗法的获批，肿瘤免疫治疗已开启新一轮竞速赛。在新格局下，国内企业谁将率先实现“弯道超车”，我们拭目以待。

       参考来源

       1.FDA Approves Merck’s KEYTRUDA? (pembrolizumab) in Combination With Padcev? (enfortumab vedotin-ejfv) for First-Line Treatment of Certain Patients With Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer.

       2.https://www.merck.com/news/merck-to-acquire-velosbio/.

       3.Open-label, Multicenter, Phase II Studyof RC48-ADC, a HER2-Targeting Antibody–Drug Conjugate, in Patients with LocallyAdvanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. Clin Cancer Res 2021;27:43–51.

       4.《科伦博泰TROP2-ADC 新药SKB264联合PD-L1单抗KL-A167治疗非小细胞肺癌II期临床获批开展》,科伦E药,2022-04-02.

       5.https://www.jnj.com/janssen-presents-results-from-phase-1b-2-norse-study-in-patients-with-metastatic-or-locally-advanced-urothelial-carcinoma-treated-with-balversa-erdafitinib-in-combination-with-cetrelimab-a-pd-1-inhibitor.