近日，美国食品和药物管理局（FDA）宣布，将正式要求所有已获批CAR-T细胞疗法进行产品标签更新，添加继发性T细胞恶性肿瘤风险的黑框警告。

       6 款重磅 CAR-T无一幸免

       FDA 认为，所有已经获批上市的靶向 BCMA 或 CD19 的 CAR-T 细胞治疗产品均存在严重的继发 T 淋巴细胞瘤的恶性风险。

       目前已获批上市的6款CAR-T疗法均面临产品标签的更新，包括百时美施贵宝公司的Abecma（idecabtagene vicleucel）和Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）、 强生公司的 Carvykti（ciltacabtagene autoleucel）、诺华公司的 Kymriah（tisagenlecleucel）以及吉利德公司的 Tecartus（brexucabtagene autoleucel）和 Yecarta（axicabtagene ciloleucel）。

       FDA 还将强制要求修改这些药物标签的其他部分，包括警告和注意事项、上市后市场实际经验、患者咨询信息和用药指南部分。

       根据监管机构的公告，也应对接受这些产品治疗的患者和临床试验参与者进行终身跟踪，以防继发性 T 细胞癌的发生。

       FDA 于 2023 年 11 月首次透露，正在调查 BCMA 或 CD19 靶向自体 CAR-T 疗法的潜在安全性问题，在 CAR-T 领域引起了轰动。FDA指出在接受该类几种产品治疗的患者中，存在继发性 T 细胞恶性肿瘤的严重风险，继发性癌症是许多抗癌治疗中已知但不常见的风险。这些病例是从临床试验和上市后报告中发现的。

       紧接着，2023年12 月，FDA 对强生和传奇生物的 CAR-T 治疗药 Carvykti 添加了有关继发性血液恶性肿瘤，包括骨髓增生异常综合症（MDS）和急性髓系白血病（AML）的黑框警告。

       2024 年 1 月，监管机构呼吁 CAR-T 研发企业对其产品实施全类黑框警告，以反映继发性恶性肿瘤风险的增加。在发给各公司的安全性标签变更通知函中，FDA 并没有明确指出产品与不良事件之间的因果关系，但确实指出继发性癌症可能导致严重后果，包括住院和死亡。

       数日后，FDA 的两名官员在《新英格兰医学杂志》上发表了一篇观点文章，披露了安全调查的更多细节。官员们透露，他们在三例继发性恶性肿瘤中发现了CAR转基因，表明CAR-T产品很可能导致T细胞癌症发展。

       尽管长达半年之久的调查给CAR-T 细胞疗法领域蒙上了一层阴影，但是在 FDA 正式发布黑框警告之际，CAR-T 细胞疗法不断取得新突破，在更多治疗环境和新适应症中展现出巨大潜力。

       黑暗中前行

       2024 年 3 月14日，FDA 批准 BMS 的 Breyanzi 用于治疗慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞白血病，使其成为首 个在这些适应症中获批的 CAR-T 疗法。

       4月初，FDA先后批准了两种靶向BCMA的CAR-T细胞疗法用于多发性骨髓瘤的早期治疗：BMS和2 seventy Bio的 Abecma 用于多发性骨髓瘤（MM）的三线治疗，强生和传奇生物的 Carvykti用于二线治疗。

       尽管对于这两款药物在试验中较高的早期死亡率感到担忧，FDA还是认为两款药物的总体获益大于风险。

       Abecma的获批标志着其成为首 个用于早期治疗三级暴露复发和/或难治性多发性骨髓瘤的CAR-T细胞疗法。此前，Abecma可用于治疗多发性骨髓瘤的成人患者，这些患者之前接受过四种或更多的治疗方案。

       而Carvykti则成为全球首 个用于多发性骨髓瘤二线治疗的靶向BCMA细胞治疗药物。

       Carvykti最初于2022年2月被批准为第五线治疗。在欧洲，它也被有条件地批准用于至少尝试过三种其他疗法的患者。今年2月末EMA批准Carvykti作为多发性骨髓瘤的二线治疗药物。

       除了癌症，CAR-T疗法在治疗自身免疫性疾病方面也大有可为。2024 年 2 月，发表在《新英格兰医学杂志》上的一项小型研究表明，CD19靶向 CAR-T 疗法可为系统性红斑狼疮、系统性硬化症和特发性炎症性肌炎患者带来巨大的临床益处。

       小 结

       CAR-T疗法继发性癌症风险不容小觑，但不能否定其在癌症治疗中的巨大潜力。FDA允许这些产品继续留在市场上，这反映出该机构认为这些产品在现有适应症中的收益风险状况仍然是有利的。未来，全球研发企业需要更多的研究和创新，以确保CAR T细胞疗法的安全性和有效性。