而之后药物化学家也证实了去除大部分聚醚片段依然能够维持该类化合物的抗肿瘤活性。很显然，在去除大部分聚醚片段之后，能够很大程度上降低化合物的分子尺寸。在经过一系列的结构修饰之后，药物化学家最终得到了比软海绵素B分子尺寸更小、合成难度更低、成药性更好的化合物艾日布林。

       III期临床试验 (Study 305) 显示，艾日布林相比对照组能够有效延长转移性乳腺癌患者患者的总生存期 (13.2 vs 10.6 个月)，客观应答率为11%，中位响应时间为4.2个月。2010年11月15日，FDA批准艾日布林用于治疗治疗已经接受过至少2种转移性疾病化疗方案的转移性乳腺癌患者 (化疗方案应包括蒽环类或紫杉醇类药物)。

       最近几年，国内的乳腺癌发病率逐年升高。尽管乳腺癌筛查有助于疾病的早期发现，但依然有大约10%的患者在确诊时就已经患有局部晚期或者转移性乳腺癌。

       转移性乳腺癌的治疗并不容易，除了原位癌的手术以及辅助放疗，大部分病人还会接受多线化疗、激素治疗或者靶向药物治疗。治疗转移性乳腺癌的化疗药物一般可以分为几种类型：微管抑制剂 (紫杉烷类，长春碱类以及埃博霉素类)，蒽环类药物，以及吉西他滨，氟尿嘧啶等抗代谢药物。

       对于转移性乳腺癌患者来说，尽管这些化疗药物一开始的时候能够产生一定的治疗效果，但患者通常会对化疗药物产生耐药。因此艾日布林这种新的、非紫杉烷类的微管抑制剂的出现将会为这部分患者的治疗提供新的可能。

       除了转移性乳腺癌，艾日布林也对脂肪肉瘤的治疗产生了很大影响。在一项招募了143名脂肪肉瘤患者的临床试验中，相比达卡巴嗪，艾日布林能够显著延长患者的中位生存期 (15.6 vs 8.4 个月) 以及中位无进展生存期 (2.9 vs 1.7个月)。2016年1月28日，FDA批准艾日布林用于先前经过蒽环类方案治疗的晚期或转移性脂肪肉瘤患者的治疗。

       虽然艾日布林的化合物专利将于2019年6月19日到期，但放眼全球，开发艾日布林原料药或制剂的仿制药企业屈指可数，最主要的原因是艾日布林的工业化生产极其困难。

       化药合成界的珠穆朗玛峰

       相比软海绵素B，尽管经过改造之后的艾日布林的结构已经被极大简化，但分子结构中依然含有19个手性中心，合成非常困难。事实上，截至目前艾日布林依然被工业界视为采用纯化学合成方法生产的，结构最为复杂的非肽类药物，堪称化药合成界的珠穆朗玛峰。

       早期药物研究阶段需要的化合物样品量不多，在这个阶段需要克服的困难是合成策略的可行性。由于艾日布林结构中的大环内酯结构框架与软海绵素B的大环内酯片段相同，因此艾日布林最初的合成策略完全是基于软海绵素B的全合成策略。Kishi实验室以及卫材的药物化学家的共同努力，通过62步反应成功地在成本可控的情况下对艾日布林进行了放大合成，使艾日布林顺利地推进至临床研究。

       尽管最初的合成策略能够满足早期研究的需求，但该合成方案却无法将化合物合成放大至克级别。由于临床前毒理学评价对于样品量的需求较大，因此在第二代的艾日布林合成策略中，药物化学家对产率较低的关键偶联反应步骤进行优化，使全合成的总收率达到了17%，最终使艾日布林的全合成首次达到了克级别，从而保证了临床研究用药的需求。

       尽管第二代的艾日布林合成策略满足了临床研究用药的需求，但如果要进行工业化生产依然需要对合成方案进行优化。在这个过程中需要解决的问题很多，比如如何减少色谱纯化步骤，如何优化关键反应的溶剂、反应温度、反应时间，从而更加高效地进行放大合成。而且由于艾日布林结构中的手性中心数量非常多，合成过程中的手性中心控制，手性异构体的定性定量分析都不是容易解决的问题。

       从国内的注册申报情况来看，仅有卫材的原研药提交注册，尚无任何一家国内药企的仿制药申报。但据笔者所知，目前全球范围内攻克艾日布林合成和工业生产难题的企业仅有恒瑞医药、博瑞生物医药等极少数的几家公司。

       从软海绵素B的全合成，到结构改造得到艾日布林，再到艾日布林的工业化生产，学术界以及制药公司的科学家通过20多年的探索才将来源于海洋的天然产物变成了能够治疗癌症的药物。

       艾日布林的成功上市体现了制药公司化学合成以及工业化生产所能够达到的新高度，也是一家制药企业技术能力和研发实力的绝对体现。在卫材之后，国内有哪家企业能够成功完成艾日布林的工业化生产，攀上化药合成界的珠穆朗玛峰？请大家拭目以待。