在我们这些化学家看来，大自然真的是很神奇。

       很多结构复杂的天然产物具有很好的药理活性，人们也一直希望模拟大自然的神奇力量来合成这些化合物。但对于化学家而言，由于这些化合物的结构过于复杂，人工合成往往异常困难。

       上世纪六十年代，美国化学家从太平洋杉的树皮和木材中分离得到了紫杉醇粗提物。但由于太平洋杉中紫杉醇的含量极低，大约需要砍伐6棵树才能得到500毫克紫杉醇，这也就意味着单单是进行药物实验就要砍掉数百棵大树。这确实算不上一种高效的办法，因此化学家们开始研究紫杉醇的全合成。但全合成策略的成功依然不足以支撑紫杉醇的药物研发及后续的商业化生产。

       而半合成策略的出现使得紫杉醇的商业化成为可能。1992年，Robert Holton实验室从10-DAB出发，设计了一条4步合成得到紫杉醇的工艺路线。1994年，百时美施贵宝基于该合成路线成功实现了紫杉醇的商业化生产，而紫杉醇也迅速很快成为一款重磅药物。

       紫杉醇无疑是幸运的，但并不是每一种结构复杂的天然产物都有着紫杉醇一样的命运。即使是到了现在，化学合成依然是制约一些药效出众的药物商业化生产的主要因素。

       海洋的馈赠

       1986 年，日本科学家Hirata和Uemura从海绵 Halichondria okadai中分离出了一种只包含C、H、O原子的聚醚大环内脂类化合物。他们把这种结构极其复杂的天然产物命名为软海绵素B（Halichondrin B）。

       美国国家癌症研究所基于60个癌细胞系对软海绵素B的活性进行了系统评价，发现软海绵素B具有极强的体外抗肿瘤活性。同时研究人员也发现软海绵素B的抗细胞增殖作用机制与抗微管蛋白类药物类似，但其生化机制却有些许不同。软海绵素B同样能够抑制微管蛋白的解聚作用，但结合位点和作用机制却和其他抑制剂有明显差异。

       由于软海绵素B极强的抗肿瘤活性以及独特的作用机制，该化合物迅速引起了学术界和制药公司的关注。不过软海绵素B作为天然产物从自然界中提取获得的样品量极为有限，1吨海绵只能提取大约400 mg的软海绵素B，而仅临床开发就需要至少10 g。这严重制约了这个药物的开发，当时的科学家很快就想到了通过全合成来解决软海绵素B产量不足的问题。

       但软海绵素B的全合成同样极其困难，因为软海绵素B的分子结构非常复杂，包含32个手性中心，这也就意味着软海绵素B有超过40亿个异构体。如此多的手性中心对合成路线设计、合成过程中的手性控制以及反应之后的纯化过程带来了非常大的障碍。

       尽管面临着重重困难，哈佛大学的Yoshito Kishi实验室还是接受了这一挑战。该实验室采用汇聚合成策略，将软海绵素B分解成四个片段，之后再连接成目标分子。1992年，他们首次报道了软海绵素B的全合成策略。

       虽然Kishi实验室实现了软海绵素B的全合成，而且之后一些实验室也对软海绵素B的全合成策略进行了进一步优化。但很明显，由于合成难度大、成本过高，他们依然很难基于该合成策略进行软海绵素B的后续研发和商业化生产。

       但实际上当时报道的软海绵素B全合成路线有一个很大的优势，那就是所采用的汇聚合成策略允许对每一个片段进行修饰，从而对该化合物构效关系的研究产生了重要的推动作用。

       因此Kishi实验室开始与卫材的药物化学家合作，基于之前的全合成策略对软海绵素B的化合物结构进行衍生化，以此来寻找软海绵素B的药效团，研究其构效关系。

       从药物化学的角度来看，软海绵素B大环内酯片段相比聚醚片段更有可能成为其抗癌活性的载体，因为大环内酯片段的功能基更为多样，而聚醚片段的结构却较为简单。这也就提示软海绵素结构的简化可能不会明显影响其抗肿瘤活性。