4. 现有疗法分析

       传统化疗

       传统化疗分为：氟尿嘧啶类（如氟尿嘧啶、卡培他滨、替吉奥）、铂类（顺铂、奥沙利铂）、紫杉醇类（紫杉醇、多西他赛）、和喜树碱类（伊立替康）。胃癌传统化疗疗法较好，一线疗法可满足10个月的中位总生存期，但安全性欠佳。

表4 化疗常出现的3/4级**反应

药渡咨询郭雷团队整理

       靶向精准疗法

       （1）曲妥珠单抗：

       虽作为国内外指南推荐的HER+胃癌一线疗法，与传统化疗相比，可延长患者2个月左右的生命周期（ToGA研究），仍有约50%患者需进行转线治疗。同时，对于HER2阳性且肿瘤高负荷（ECOG评分2分，先前未接受胃切除术和≥2个转移部分）的胃癌给予更高剂量的曲妥珠单抗联合化疗无延长患者总生存期的效果（HELOISE研究，mOS ：高剂量组10.6m：标准护理12.5m，P=0.2401）。

表5ToGA研究

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       Herceptin®胃癌适应症于2010年获批，在这之前，全球销售贡献主要来源于HER2阳性乳腺癌的治疗。自2014年开始，由于产品全球核心专利相继到期，生物类似物陆续上市，同时随着其它HER2靶向药物陆续上市并放量， Herceptin®全球销售趋于稳定。目前FDA已获批四款曲妥珠单抗类似物，但仍难以撼动Herceptin®在HER2靶向治疗中的主导地位。Herceptin®的国内市场尚具有较大发展空间，一方面2017降价69%进入全国医保后，医保覆盖促使其快速放量，另一方面，国内获批的HER靶向药物有限。

图5 2007-2018 Herceptin全球收入及增速，药渡咨询郭雷团队整理

图6 2012-2018 Herceptin PDB样本医院销售情况，药渡咨询郭雷团队整理

       （2）抗血管生成药物（雷莫芦单抗和阿帕替尼）：

       雷莫芦单抗（ Ramucirumab， Cyramza?）是一种礼来研发的靶向VEGFR-2的全人源lgG1单克隆抗体，2014年获FDA批准用于接受过氟嘧啶或含铂化疗后疾病进展的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者的治疗。同时，还可用于非小细胞肺癌、结直肠癌及肝细胞癌的治疗。我国目前正在进行治疗肝细胞癌和胃或胃食管结合部腺癌的三期临床。对于一线含铂类和/或氟尿嘧啶类化疗后进展的转移性胃/食管胃结合部腺癌的治疗，相比安慰剂延长中位OS（5.2m vs 3.8m，P=0.0473）。联合紫杉醇二线治疗相比紫杉醇，延长中位OS（9.63m vs 7.36，P=0.0169）

表6 雷莫芦单抗获批临床数据汇总

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       雷莫芦单抗自上市后市场表现亮眼，2018年销售达8.21亿美元，业界预测其峰值将达15亿美元。

图7 2014-2019H1 CYRAMAZA全球收入及增速，药渡咨询郭雷团队整理

       甲磺酸阿帕替尼（Apatinib，艾坦?）是恒瑞自主研发的口服VEGFR2抑制剂 1.1新药。NMPA于2014年批准其用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者三线及三线以上治疗。对非小细胞肺癌、肝细胞癌、卵巢癌等研究也在同时进行中。在二线及以上化疗失败后的胃癌患者中，aptinib较安慰剂延长中位PFS（2.6mvs 1.8m，P=0.016），提高疾病控制率（42.05%vs 8.79%，P＜0.001）。

表7 阿帕替尼三期临床数据汇总

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       阿帕替尼自2017年纳入医保后，市场放量速度迅速。根据小编利用rNPV方法估算，阿帕替尼将于2024年达销售峰值6.76亿元，目前中国NPV约为17.66亿元（约为峰值的2.6倍）。

图8 2015-2019H1 阿帕替尼样本医院销售情况，药渡咨询郭雷团队整理

       （3）PD1抑制剂（纳武单抗和派姆单抗）：

       由BMS开发的纳武单抗（ Nivolumab，Opdivo ?）和MSD开发派姆单抗（pembrolizumab， Keyrtuda ? ）均采用了低ADCC活性的lgG4亚型抗体结构。2017年9月Nivolumab在日本获批用于复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌的三线治疗；2017年5年FDA批准Pemrolizumab用于MSI-H或dMMR的实体瘤患者的三线治疗；2017年9月FDA批准Pembrolizumab用于PD-L1表达≥1%的复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌三线治疗。目前国内尚无胃癌适应症获批。

       纳武单抗治疗二线及以上化疗失败后的晚期胃/胃食管交界腺癌III期临床，与安慰剂相比，患者死亡风险显著降低37%，两组1年总生存期分为26.2%和10.9%，但mPFS改善程度较小。

表8 纳武单抗关键III期临床

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       派姆单抗三线治疗PD-L1表达≥1%的复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌，中位PFS2月，OS 6月，ORR12%.061研究显示与标准化疗紫杉醇相比，Pembrolizumab单药二线未显著改善PD-1 CPS评分≥1患者的总生存期,二线治疗地位尚未确立。

表9 派姆单抗II期临床

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       5. 在研新药分析

       全球在研情况

       从目前全球胃癌药物在研进度分析，终止/无进展率约27.4%。药物多处于研发早中期，生物药 vs 小分子药物 ≈1.46:1，胃癌治疗已迈入生物时代。胃癌热门靶点以HER、免疫抑制剂、PD1、VEGFR2、c-MET/HGFR、EGPR等分布较为集中，尚有细胞因子家族、TNF家族、CLDN18等为靶向通路的新药处于在研状态，但多处于临床早期。

图9 全球胃癌药物研发进展分布，药渡咨询郭雷团队整理

图10 胃癌热门靶点-临床阶段分布，药渡咨询郭雷团队整理

       小编就代表性胃癌在研药物做了梳理，可见下表。

表10 代表性胃癌临床汇总

备注：橙色代表临床达到主要终点指标，绿色代表未达到主要终点指标，药渡咨询郭雷团队整理

       （1）成功案例1-Zolbetuximab

       Zolbetuximab是Ganymed公司（2016年被安斯泰来收购）研发的一款靶向密蛋白-18剪切变体2（claudin 18.2）的嵌合lgG1型单克隆抗体，CLDN18.2蛋白是一种CD20样分化的蛋白，尽管在正常组织中表达高度受限，在多种原发性恶性肿瘤发展过程中常异常高表达。CLDN18.2可高度表达于胃癌组织，乳腺癌、肝癌、头颈癌、支气管癌以及非小细胞肺癌等，尤其好发于消化道恶性肿瘤，包括胃癌（70%）、胰 腺癌（50%）、食管癌（30%）等。目前正在治疗胃癌和食道癌的临床三期阶段和治疗胰 腺癌临床二期试验阶段。

       在以往2期临床结果显示，Zolbetuximab联合化疗一线治疗CLDN18.2阳性晚期胃/胃食管交界腺癌的II期临床达到首要重要终点，特别针对CLDN18.2高表达组，mPFS较对照组组延长了3m，OS延长7m（改善生命周期效果优于曲妥珠单抗）。安全性良好，3/4级不良反应发生率较对照组无显著增加。

表11 Zolbetuximab二期临床数据汇总

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       （2）成功案例2- CAR-CLD18 T Cell

       CAR-CLD18 T Cell是由科济生物和海军军医大学附属长海医院合作开发的基于claudin18.2的嵌合抗原受体（CAR-T）自体免疫疗法，目前处于治疗胃癌和胰 腺癌的一期临床。

       NCT03159819 I期临床显示，该疗法安全且耐受性良好，对晚期胃癌和胰 腺癌可能具有较好的治疗效果。（但对比同靶点单抗类药物，细胞疗法对OS和PFS的改善并无突出效果，且成本和生产供应方面复杂且昂贵，未来的商业价值可能小于单抗类药物）。

       国内在研情况

       据统计，国内胃癌在研药物共计99个，包括61个生物药和38个化学小分子。国内企业胃癌在研靶点选择与海外企业相似，尤以HER2、PD1、C-MET/HGF、FGFR、VEGF等分布较为集中。

表13 国内胃癌临床后期产品梳理（节选）

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       6. 小结

       胃癌全球发病及死亡人数呈上升趋势，近半年胃癌患者在中国，中国发病率和死亡率远高于全球平均水平，发病率仅次于肺癌，死亡率位于第三。由于胃癌早诊疗率低，预后较差，中国胃癌患者生存期相对较短。因此胃癌早期诊断与治疗市场潜力巨大，保守估计，2020年我国胃癌市场约240亿元。

       根据CSCO和NCCN指南推荐，化疗仍是胃癌患者的一线治疗选择，针对HER+患者，可在化疗基础上施用曲妥珠单抗，其它获批的靶向疗法包括雷莫芦单抗（二线、NCCN）、阿帕替尼（HER+三线、CSCO）、三线及以上的派姆单抗（PD1+、NCCN）。其它疗法均以化疗为主。总体而言，胃癌HER阴性的二线和三线治疗仍是临床未满足的极大痛点。

       目前胃癌在研药物逐渐走向靶向精准时代，主流研究方向包括VEGF/VEGFR、PD1/PD-L1、HER2、EGFR、C-MET、mTOR、表观遗传HDAC、PPAR等。尽管部分疗法并未比现有治疗手段展现出显著疗效提升，但仍具有令人喜人的效果，如CLDN18.2。

       因此，在选择胃癌药物靶点和适应症定位时，不仅要结合既往成功与失败案例，吸取各方经验，有效规避风险点，同时，对同靶点的药物类型选择时，还需要结合临床疗效与成本，实现成本-效益最大化。