近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，阿斯利康（AstraZeneca）申报的1类新药AZD0486（TNB-486）获批临床，拟开发治疗复发性难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）。AZD0486是一款靶向CD19/CD3的双特异性T细胞衔接蛋白（T-Cell Engager，TCE），由TeneoTwo公司原研。2022年，阿斯利康以12.65亿美元收购TeneoTwo公司，同时获得其临床阶段药物TNB-486。

       AZD0486药物结构

       图片来源：阿斯利康官网

       据公开资料显示，AZD0486能够与B淋巴细胞表面的CD19及T淋巴细胞表面的CD3受体相结合，从而启动 T淋巴细胞的免疫应答。2023年8月发表于《OncLive》杂志上的一项I期临床研究（NCT04594642）显示，AZD0486对复发性/难治性滤泡淋巴瘤具有持久的抑瘤作用，与CD20的表达水平无关，并且与已有的药物种类和剂量也无关。

       目前，AZD0486正用于B细胞血液系统恶性肿瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤的适应症开发。

       安进Blincyto销售额水涨船高

       目前全球范围内仅有安进公司（Amgen）的blinatumomab (Blincyto)这一款CD19 /CD3的双抗于2014年底获得美国FDA批准，用于治疗费氏染色体阴性的前体B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)，临床结果显示能显著提高患者生存期。

       2018年3月，美国FDA宣布加速批准Blincyto的扩大适应症申请，允许该药治疗罹患前体B细胞急性淋巴细胞白血病，且在缓解期依旧有微小残留病灶(MRD)的儿童和成人患者。这是美国FDA批准的首 款治疗MRD阳性ALL的疗法。

       该药也是美国 FDA 批准的首 个双特异性 T 细胞衔接（BiTE）免疫疗法，同是安进 BiTE 技术平台诞生的首 个双特异性抗体产品，能够通过将肿瘤细胞上的 CD19 蛋白呈递给 T 细胞特异表达的 CD3 蛋白，进而激活免疫系统识别并杀灭肿瘤细胞。

       上市后，Blincyto全球销售额一路高歌猛进，2020年销售额达3.79亿美元，2022年上涨至5.83亿美元。根据安进公司2023年财报显示Blincyto同比增长48%已至8.61亿美元。但高昂的售价或降低了Blincyto的可及性，Blincyto目前是市场上价格最高的药物之一，美国市场每两轮疗程的定价为17.8万美元。

       图片来源：BioMedAdv

       国内CD19/CD3双抗研发格局

       尽管血液恶性肿瘤的发病率相对实体瘤较低，但基于其庞大的患者存量和匮乏的治疗途径，包括B细胞血癌在内的血液肿瘤，目前在临床上拥有未满足的需求。淋巴瘤中非霍奇金淋巴瘤（NHL）占各种亚型淋巴瘤约90%，而NHL可根据淋巴瘤细胞的特征进一步分类，其中B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）占所有NHL约85%，弥漫性大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是B-NHL 的最常见亚型之一。截至2030 年，B-NHL 的发病人数预计将进一步增加到568.6 千人，2024 年至2030年的复合年增长率为2.2%。

       由于CD19/CD3双抗在B-NHL上的卓越疗效和巨大潜力，因此吸引了国内多家企业加速布局，包括绿竹生物、健能隆、同润生物等公司，但相关产品仍处于早期阶段，道阻且长，值得持续关注。

       绿竹生物的K193是其自主研发的用于治疗B细胞白血病和淋巴瘤双特异性抗体注射液，也是全球首 款具有不对称结构的CD19/CD3双特异性抗体。K193是基于自研的双特异性抗体开发平台Fabite®及哺乳动物表达技术平台开发的创新Fab-ScFv结构形式，与市场上其他类似产品相比，它不容易发生聚合和活性下降。在临床前研究中，K193显示出很高的体内和体外抗肿瘤活性，其优化的配方稳定且使用方便。K193独特的作用原理使其具有较强的治疗各种类型B细胞白血病和淋巴瘤的能力。2019年12月，绿竹生物在中国启动了K193的I期临床试验，预计于2024年第一季度完成I期临床试验。计划于2024年第二季度启动K193的II期临床试验，并于2027年第四季度在中国完成K193的II期临床试验。

       A319是健能隆基于ITabTM平台设计产生的靶向肿瘤相关抗原（TAA）CD19，并通过CD3激活人T细胞的双特异性抗体分子。A319可介导病人体内T细胞活化，清除CD19阳性的B肿瘤细胞。2018年11月，A319获NMPA批准临床试验，适应症为B细胞白血病和B细胞淋巴瘤，目前处于Ⅰ期临床。

       CN201由药明生物研发，靶向CD3/CD19的双抗。CN201采用药明生物WuxiBody双抗技术平台构建，TCR替代CH1和CL，避免轻链错配，根据需要可以采取1:1或2:1价态设计。2020年10月，CN201获NMPA批准临床试验，适应症为非霍奇金B细胞淋巴瘤，目前处于Ⅰ期临床。

       参考来源

       1. 各企业官网

       2. Arman Esfandiari , Sorcha Cassidy & Rachel M. Webster.Bispecific antibodies in oncology. Nature Reviews Drug Discovery 2022