Lykos Therapeutics近日宣布，美国FDA已接受该公司为3，4-亚甲基二氧基甲基苯 丙胺（MDMA）递交的新药申请（NDA），与心理学干预手段结合，辅助治疗被诊断出患有创伤后应激障碍（PTSD）的个体。FDA同时授予这一申请优先审评资格，预计在今年8月11日之前给出审评结果。如果获批，MDMA有望成为第一个获得 FDA 批准的迷幻剂，也将打破20 多年没有批准新的 PTSD 治疗方法的困局。

       这一NDA的提交包含多项研究的结果，包括两项随机双盲、含安慰剂对照的3期临床研究（MAPP1和MAPP2），MAPP1和MAPP2研究均达到了其主要和次要终点，并发表在Nature Medicine杂志上。

       在 MAPP2这项随机3期试验中，53 名患者随机接受 MDMA 辅助谈话疗法，51 名患者随机接受谈话疗法和安慰剂。28 名患者为西班牙裔或拉丁裔，35 名患者为非白人。患者接受了 3 个疗程的 MDMA 或安慰剂治疗。

       试验结果： 86.5% 接受 MDMA 治疗的患者表现出 PTSD 症状减轻（如失眠、闪回和噩梦）。 相比之下，接受安慰剂治疗的患者中有 69% 的症状有所减轻。临床试验结束时，71.2% 接受 MDMA 治疗的患者症状消除，并且不符合 PTSD 诊断标准。 相比之下，接受安慰剂的患者中有 47.6% 不再被诊断为PTSD患者。

       在MAPP1 3期临床试验中，46名PTSD患者随机接受三个疗程的MDMA和心理治疗，44名患者随机接受安慰剂和心理治疗。

       试验结果：67% 接受 MDMA 的患者不再被诊断为PTSD患者。 相比之下，接受安慰剂的患者中只有 32% 不再被诊断为PTSD患者。

       3,4-甲基二氧基甲基苯 丙胺(MDMA)，长时间以来，作为兴奋致幻剂被列为非法毒品，直到2017年，MDMA获得美国食品和药物管理局(FDA) 突破性疗法认定，并获准在临床试验中使用。

MDMA分子结构式（图片来源：PubChem）

       MDMA通过与转运蛋白结合，增加单胺（如血清素、去甲肾上腺素、多巴胺）的释放。MDMA 还抑制单胺再摄取。它还会降低与过度活跃的恐惧反应相关的岛叶和杏仁核的活动。

       关于创伤后应激障碍（PTSD）

       PTSD是一种精神疾病，可由对创伤性事件（人际暴力、战斗、危及生命的事故或自然灾害）的反应而引发。PTSD的核心特征包括多种症状：例如重新体验现象（即回忆和噩梦）、回避行为、麻木（即健忘症、快感缺乏、戒断、消极情绪）和增加的唤醒行为（即失眠、烦躁、注意力不集中、过度警觉）。军人、性虐待受害者和急救人员患这种精神障碍的风险很高。精神病合并症也很常见，PTSD患者可能滥用药物，出现情绪和其它焦虑性情感障碍，有冲动和危险的行为以及自我伤害。在不同的人群和国家，PTSD的患病率为0.2-4%。

       尽管目前心理治疗通常被视为PTSD的一线治疗方法，但是大部分就诊的PTSD患者还是会被开具精神药物处方。原因可能包括个人选择、存在共病或特定症状、心理治疗排不上、病情不稳导致无法接受心理治疗及心理治疗下仍迁延不愈。

       改善PTSD的症状可以用SSRIs类（氟西汀、帕罗西汀和舍曲林）和SNRIs类（文拉法辛）药物来治疗。目前，这四种抗抑郁药物拥有确切的证据使其成为治疗PTSD的重要选择。但 大约 40% 至 60% 的 PTSD 患者对这些药物没有反应。

图片来源：蓝色心灵港湾

       多款在研PTSD新药来袭

       创伤后应激障碍会严重影响个体的生活质量，且持续时间漫长，究其关键因素就是条件恐惧的难以消退。但FDA 已有 20 多年没有批准新的 PTSD 治疗方法，目前急需有效的新型疗法出现以达到病症的持续缓解。下面笔者将简单介绍几款处于2期临床阶段的PTSD新药，希望能给行业内人士带来一些启发。

       BNC210

       BNC210是Bionomics开发的一款靶向α7烟碱乙酰胆碱受体的负向变构调节剂，正在被开发用于治疗社交恐惧症（SAD）和PTSD。2021年12月，BNC210获FDA授予快速通道资格，用于治疗PTSD和其他创伤和压力源相关疾病以及急性治疗SAD和其他焦虑相关疾病。去年9月BNC210 治疗PTSD的2b期ATTUNE试验达到主要终点，显著减轻了PTSD患者的症状且具良好的安全性。

       TSND-201

       TSND-201是一种快速起效的神经功能重塑因子，是Transcend公司开发的methylone的专有制品。TSND-201具有明确的主要药理学特征，其主要作用位点是单胺转运蛋白，对5HT-2a没有活性（即不会致幻）。Transcend正在开发TSND-201作为治疗PTSD、抑郁症和其他中枢神经系统疾病的一种快速且持久的疗法。

       去年12月，Transcend Therapeutics在美国神经精神药理学学会（ACNP）年会上公布了其神经功能重塑因子（neuroplastogen）TSND-201（methylone）用于治疗创伤后应激障碍（PTSD）的2期临床试验IMPACT-1的积极结果。结果显示，超过六成患者的PTSD症状和抑郁症状得到改善。

       ALTO-100

       ALTO-100是由Alto Neuroscience利用其人工智能生物标志物平台所开发的一款口服药物，其靶点为脑源性神经营养因子（BDNF），针对治疗MDD与创伤后应激障碍（PTSD）所开发。可恢复患者的神经可塑性，使大脑能够灵活适应新信息。去年9月，Alto Neuroscience公司公布了ALTO-100的2a期临床试验中PTSD队列的研究结果，证明了ALTO-100对PTSD患者的疗效和良好的安全性。

       参考来源

       1. 各企业官网

       2. Feduccia, A. A., & Mithoefer, M. C. (2018). MDMA-assisted psychotherapy for PTSD: are memory reconsolidation and fear extinction underlying mechanisms?. Progress in neuro-psychopharmacology and biological psychiatry, 84, 221-228.

       3. Mitchell, J. M., Ot'alora G, M., van der Kolk, B., Shannon, S., Bogenschutz, M., Gelfand, Y., ... & MAPP2 Study Collaborator Group. (2023). MDMA-assisted therapy for moderate to severe PTSD: a randomized, placebo-controlled phase 3 trial. Nature Medicine, 1-8.