靶向GPCR药物适应症的发展趋势

       研究表明，靶向GPCR药物的适应症正在从诸如高血压、过敏、**和**分裂症等传统领域中扩展到像AD和肥胖症等新领域。而且在过去5年里，GPCRs成为治疗多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）、 戒烟、和短肠综合症等新适应症的靶点。下面是GPCR药物适应症的一些发展趋势：

       1. 中枢神经系统疾病仍然是靶向GPCR药物适应症的重要组成部分

       在已经被批准的靶向GPCR的药物中，治疗中枢神经系统疾病的药物占26%，而且至少有79种靶向GPCR的临床期在研药物是用于治疗中枢神经系统疾病的。由于超过50%的非嗅觉GPCRs在大脑皮层中表达，而且GPCR媒介的神经递质传导失常可以导致多种神经和心理疾病。因此，神经系统疾病将持续成为靶向GPCR药物的重要适应症之一。其中，MS、AD、亨廷顿病和脆性X染色体综合征是尤为值得关注的领域。

       在MS领域，已经有一种靶向GPCR的药物获得批准。它是调节S1P1受体功能的fingolimod。另外有多种S1P1调节剂处于临床2期和3期试验中。此外，针对大 麻素受体（cannabinoid receptor）和 GPR55等其它GPCR靶点的药物也在临床2、3试验中接受检验治疗MS。这些进展预示着通过与 GPCR相互作用治疗MS 的更多疗法可能不久即将问世。

       2. 糖尿病是靶向GPCR的临床期在研药物的重要适应症

       治疗代谢类疾病药物的市场份额的增加也反映到了靶向GPCR的临床期在研药物当中，其中有27种在研药物用于治疗糖尿病，7种治疗肥胖症。如前所述，针对GLP1受体的多肽药物已经上市，不过目前已经获得批准的药物都是注射型药物，口服型靶向GLP1受体的多肽药物和小分子药物正处于临床2期和3期试验中。

       在治疗糖尿病和其并发症方面，目前有25个GPCR新靶点在临床试验中接受检验。其中值得关注的新靶点包括GPR119、FFA1受体和多巴胺D2受体。

       3. 靶向GPCR药物在肿瘤学领域中的机会

       目前有21种靶向14种不同GPCR的抗癌药物已经获得批准，其中包括GnRH受体拮抗剂和SMO受体抑制剂。在临床试验中，有23种靶向GPCR的在研药物用于治疗癌症，其中7种靶向的是创新靶点。这些创新靶点包括趋化因子受体和WNT信号通路中的蛋白。例如，CCR2是单克隆抗体plozalizumab的靶点，plozalizumab现在处于治疗黑色素瘤的临床1期试验中。靶向WNT信号通路中的FZD7蛋白的单克隆抗体在临床试验中用于治疗乳腺癌和胰 腺癌。

       新兴趋势和机遇

       1. 新兴GPCR靶点

       通过对专利申请数据的整理，我们可以推测出哪些GPCR靶点是正在被制药公司积极研究的新兴靶点。根据从2014年到2016年十月专利申请的数据，趋向因子受体是最被积极研究的靶点家族，有100多项专利申请与之相关。随后是CaS受体，糖蛋白激素受体和Frizzled受体。另外有35项专利申请是关于孤儿受体，包括GPR84，GPR1，GPR17 和 LGR5。

       2. GPCR结构对药物研发的影响

       基于结构的药物设计一直在药物研发过程中起着重要作用，特别是靶向酶类靶点的药物。然而，直到最近，对GPCR晶体结构解析方面的挑战一直限制了针对这些靶点结构的药物设计。不过最近在GPCR晶体学方面的突破让44种不同的GPCR和205种配体-受体复合物的结构得到解析。那么GPCR晶体学方面的进展对药物研发的影响如何呢？

       数据表明，大多数被多种获批药物靶向的受体的晶体结构在2007~2012年间纷纷被解析。这一数据表明这些受体由于它们与疾病的密切关系首先被选为晶体结构研究的对象。然而，在临床1期和2期试验中被检测的很多在研药物也靶向这些靶点。这意味着它们的结构信息可能被用于加快先导化合物的发现或者优化过程。

       3. 偏向激活特定信号通路成为达成功能特异性的新机制

       GPCRs可以激活多条信号通路，激活合适的信号通路对获得有益的细胞反应和生理反应非常重要。最新研究表明有些分子能够有倾向性地激活特定信号通路，这提供了一条减少副作用的新机制。数个对特定G蛋白，别构调节或者β-arrestin有倾向性的药物正在临床前与临床试验中接受检验。其中最值得关注的是μ阿 片受体（μ-opioid receptor）的配体oliceridine。它目前处于临床3期试验中，已经被FDA授予突破性疗法认定。Oliceridine 不会激活 β-arrestin信号通路，而这一信号通路与阿 片导致的呼吸抑制和便秘相关，因此oliceridine作为**剂的副作用更小。

       对有倾向性地激活特定信号通路的药物在医疗方面应用的研究才刚刚开始。我们还需要对GPCR媒介的信号通路进行更全面地了解。另外，在动物模型中发现新方法来确认倾向性激活信号通路将为这些药物的临床前与临床开发提供重要的工具。

       靶向GPCRs的未来

       GPCR家族已经被证明的成药性和它们在糖尿病、肥胖症、AD以及心理疾病方面的重要作用仍将成为促进GPCR药物研发领域的主要推动力。从目前出现的大量新靶点和对GPCR结构生物学，药理学和模型的研究兴趣来看，GPCR药物研发领域的进展还将进一步加速。

       GPCR药物研发的未来将基于解决几个关键问题：

       1. 我们需要合适的工具性化合物来确定靶点的生物功能和与疾病的相关性。创新的高通量配体鉴定方法（例如DNA编码化合物库）可能帮助发现这些化合物。

       2. 我们需要改进的疾病模型和基因工程系统来进行药物靶标确认（target validation）。CRISPR之类的基因编辑技术可以提供这方面的帮助。

       3. 庞大驳杂的化合和生物数据需要被整理成为长期共享的数据库，比如ChEMBL，Guide to Pharmacology和GPCRdb。这些工作不是任何一个单位可以完成的，它们需要基础和应用GPCR领域的跨学科合作和公私伙伴关系来加快这些方面的进展。

       参考资料：

       [1] Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications

       [2] Novartis reports erenumab met all primary and secondary endpoints in unique Phase IIIb study in episodic migraine patients who have failed multiple prior preventive treatments