第三部分：进入临床

       2006年8月，Medarex的PD-1抗体MDX1106获得美国FDA批准进入临床I期试验，首批计划入组39名癌症复发的病人(15)。需要指出的是，Medarex的PD-L1抗体MDX1105也是全球首个进入临床阶段的PD-L1抗体，于2008年8月获得美国FDA批准进入临床I期，首批计划入组286名癌症复发的病人（16）。MDX1105的临床试验结果后来发表在新英格兰杂志上（23），遗憾的是BMS主动放弃了MDX1105的后续开发。

       作为一个全新的肿瘤免疫药物，MDX1106早期的临床试验几经周折，由于对肿瘤免疫药物的不了解，最初的临床试验终点选择了传统靶向药物的临床试验终点：无进展生存期（PFS）和客观应答率（ORR）。肿瘤免疫药物在这两点上并不比传统靶向药物具有太多的优势。免疫药物的真正优势：药效持续时间长，应答的癌症病人存活期长，且有很大几率实现临床治愈等优势，要到临床试验进行好几年以后才能被观察到。Medarex管理层也对公司的未来有了疑虑，2009年，BMS以28亿美元收购了Medarex，Medarex最终没能独立运营到PD-1药物大放光彩，成为新一代广谱性革命性抗癌药物的那一天，这是让人扼腕叹息的。

       上述临床试验的结果于2010年第一次公布（17），参与临床试验的病人中，一位结直肠癌患者实现了完全缓解，一位黑色素瘤患者和一位肾癌患者实现了部分缓解。另有两位黑色素瘤患者的肿瘤也得到了显著缩小。随后2012年在新英格兰杂志上的后续结果更是惊艳：18%的非小细胞肺癌患者、28%的黑色素瘤患者和27%的肾癌患者得到了缓解，起效的病人中有66%的疗效持续超过一年（18）。结合之后Medarex在各种医学年会的报告，这一临床结果引起了行业的重视，引来了同业的觊觎。

       默沙东公司翻箱倒柜发现自己也有一个扔在后院垃圾堆里的PD-1抗体，来自于2009年5月并入默沙东的先灵葆雅公司。而先灵葆雅则从2007年收购荷兰 Organon时获得（19）。据福布斯日后的采访，Organon的PD-1抗体在2003年才开始构思，远落后于Medarex的MDX1106, 一开始的定位也是自身免疫性疾病（如类风湿关节炎）的辅助用药，而非癌症用药。随着两次收购带来的组织结构重组和研发重心变迁、癌症免疫药物的进展挫折不断，Organon的团队已被告知PD-1抗体的研发工作应予终止。但是2010年的BMS临床试验改变了一切，默沙东公司在意识到PD-1抗体在癌症治疗上的巨大空间后重启了自己的PD-1抗体项目（代号MK-3475)，并于2010年12月获得批准进入临床试验。

       BMS后来宣称：为了追赶进度，默沙东不惜从BMS的前雇员Stephanie Schulman那里获得机密信息（20），BMS为此对上述双方都提起诉讼。在得知BMS不会在黑色素瘤适应症上快速推进PD-1抗体，以避免和自家已有的CTLA-4抗体Yervoy在黑色素瘤适应症上的竞争后。默沙东公司采用了一个激进的临床方案设计：代号Keynote001的临床I期试验不断扩大入组人数，从最初不到10人变成1260人。并用临床I期试验的结果在美国申请了上市批准，MK-3475于2014年9月4日获得批准，反而在黑色素瘤适应症上进度上超过了BMS，以Keytruda为商品名成为第一个在美国上市销售的PD-1抗体。

       而BMS的PD-1抗体Nivolumab，以商品名Opdivo的名字于2014年6月在日本获得批准用于治疗黑色素瘤，成为全球第一个被批准的PD-1药物，随后于2014年12月在美国获得批准，2015年3月以创纪录的速度在申报后四天内得到美国FDA批准，用于治疗铂化疗后依然进展的转移性鳞状非小细胞肺癌。

       后记

       从本庶佑1992年发现PD-1蛋白，到2014年Nivolumab上市，中间经历了22年，即使从2000年明确PD-1/PD-L1的功能算起也经历了14年，药物研发的艰巨，可见一斑。毫无疑问，PD-1/PD-L1的发现要归功用于本庶佑等人，本庶佑很可能会因此获得诺贝尔奖，但从Nivolumab的发现过程也可看出，作为基础科学家，他们对这个药物的开发并无太多贡献。本庶佑和Freeman等人可能在之后的很多年都一直没意识到PD-1/PD-L1对癌症治疗的作用。

       另一个例子是CTLA-4蛋白，之前一直认为，活化后的T细胞表面高表达CTLA-4蛋白，当抗原递呈细胞表面的B7家族蛋白（B7-1，B7-2）结合CTLA-4后，就起到抑制T细胞活化的作用。于是人们推测，CTLA-4单抗通过阻断CTLA-4与B7家族蛋白结合而负调控对T细胞的抑制。从而发挥抗肿瘤作用。2018年5月马里兰大学的刘阳和郑盼指出，这个假说可能是错的（21、22）。在这两篇文章中，他们指出，CTLA-4抗体是通过清除肿瘤局部的调节性T细胞，而不是阻断CTLA-4/B7信号通路来实现治疗癌症的疗效。这并不影响CTLA-4单抗成为一个年销售过10亿美元的重磅炸 弹药物。有理由揣测，不远的将来可能会有人发现，PD-1抗体的抗癌疗效并不完全是因为阻断PD-1/PD-L1通路，而是另有门径。

       中国的制药行业正在试图转型进军创新药开发，在为陈列平、王常玉等华人在肿瘤免疫领域做出的成功自豪的同时，这一领域曲折的几十年里可能也有一些经验和教训对中国的创新药行业有用。创新药离不开基础科研的积累，创新药的开发过程和基础科研的关系更像是果树与土地的关系。没有深厚的基础科研的积累，很难产生创新药。美国至今仍是基础科研实力最雄厚的国家，绝大多数的创新药也诞生在美国，这就好像贫瘠土地上的果树，难以长出丰硕的果实。但是没有果树的土地里也没法凭空长出水果来，最多长几颗山药蛋。没有本庶佑等人发现PD-1的功能，Opdivo的诞生无从谈起。没有Medarex团队独具慧眼研发PD-1抗体用于癌症治疗，本庶佑这一成果是否会淹没在故纸堆里我们今天已不得而知，从Organon自己的PD-1抗体项目来看，恐怕是凶多吉少。基础科学家和新药开发公司的定位不同，评估新药的临床意义和商业意义，不是基础科学家的职责，也不应该去期待基础科学家能完成创新药的研制和开发。Medarex团队筛选到抗体仅仅用了1年多，但是建立评价抗体功能的方法体系又花了2年，临床试验更是花了8年。默沙东公司在临床试验上的大胆设计，让原本进度落后4年的项目能和BMS最后同时冲线。一个药物从实验室走向市场，后续开发的重要性不比前期筛选低。从Medarex和小野制药的谈判结果不难看出，Medarex一开始就意识到PD-1抗体的重要性，和小野制药的合作手法多少有点合纵连横的味道，而小野制药则多少有点被蒙在鼓里。随着国内创新药的发展，创新药公司必然会开展一系列的外部合作，如何开展商务拓展，相信对国内大多数创新药公司都是一个挑战。

       参考文献：

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       Human Monoclonal Antibodies To Programmed Death 1(PD-1) And Methods For Treating Cancer Using Anti-PD-1 Antibodies Alone or in Combination with Other Immunotherapeutics

       Methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies in combination with anti-CTLA-4 antibodies

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