7月23日，百时美施贵宝（BMS）宣布在与FDA协商后，自愿撤回 Opdivo(nivolumab，纳武利尤单抗，俗称O药) 在美国市场单药用于此前接受过索拉非尼(sorafenib)治疗的肝细胞癌(HCC)患者适应症。

       BMS这一决定是基于今年4月份肿瘤药物咨询委员会的会议和随后与FDA的讨论。

       O药遭遇滑铁卢，K药获加速批准认可

       O药于2017年9月根据FDA的加速批准计划首次获批二线治疗HCC，是第一个被批准用于HCC的免疫治疗药物。

       加速批准基于 I/II期 CheckMate-040 试验的数据。这是一项多中心、开放标签、剂量递增及扩展研究。共纳入262例伴或不伴HCV或HBV感染的晚期HCC患者，结果显示，客观缓解率（ORR）为15%-20%，疾病控制率（DCR）为58%-64%。进一步随访结果显示，未接受索拉非尼治疗的患者，O药二线治疗的中位总生存期（OS）达到15.6个月。鉴于此，FDA批准O药用于HCC的二线治疗。

       然而，在确证性临床试验CheckMate-459中，根据预先指定的分析，O药与索拉非尼一线治疗肝癌，尽管达到了与先前加速批准相一致的ORR数据，但OS的主要终点没有达到统计学意义。基于此，FDA 肿瘤咨询委员会以 5:4 的票数反对了O药的继续加速批准。

       值得注意的是，肝癌二线另一款PD-1——默沙东的Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗，俗称K药）对比安慰剂用于晚期HCC二线治疗的Ⅲ期研究KEYNOTE-240结果发布：这一研究并未达到既定的有统计学意义的OS和无进展生存期（PFS）获益。

       K药组和安慰剂组的中位OS分别为13.9个月vs 10.6个月；中位PFS分别为3.0个月vs 2.8个月；ORR分别为16.9% vs 2.2%。虽然在OS和PFS方面同样取得了阴性结果，但FDA的肿瘤药物咨询委员会却以8：0的结果赞成了K药肝癌二线适应症的加速批准。

       国产PD-1助力肝癌免疫治疗

       O药是全球首 款、也是中国首 款获批上市的PD-1抑制剂。2014年，O药在美国获得FDA的加速批准，2018年又在中国获批上市。但是在HCC适应症后来的确证性试验中没法达到此前预期的主要终点OS。四年呕心沥血，结局不太理想。

       O药此次失利的部分原因可能在于免疫检查点抑制剂的作用原理：调整调动体内免疫平衡需要时间，加上晚期肝癌患者的身体机能进入下行通道，导致很多患者无法坚持到体内免疫系统的正常化就发生疾病进展，一定程度上解释了OS未达到统计学意义的结果。

       在 O 药二线肝癌适应症撤销之后，在美国， K 药还可继续用于二线肝细胞癌的治疗，但是尚未在国内获批。至此，中国患者目前仅有两款免疫药物单药可用于肝癌二线，且均为国产药物，以下简单介绍。

       卡瑞利珠单抗

       2020年，恒瑞医药研发的人源化PD-1单克隆抗体——卡瑞利珠单抗（商品名：艾瑞卡）获NMPA批准，用于二线治疗HCC，成为国内首 个获批治疗肝癌的PD-1抑制剂。

       此次获批主要基于一项卡瑞利珠单抗治疗既往系统性治疗失败的中国晚期肝细胞癌的全国多中心II期临床研究结果。这也是截至目前，全球首 个且规模最大的针对中国肝癌患者的免疫检查点抑制剂临床研究。该研究由解放军东部战区总医院秦叔逵教授和复旦大学附属中山医院任正刚教授共同牵头。研究共入组220例患者，结果显示：所有患者的ORR为14.7%；中位OS期为13.8个月，所有患者的6个月和12个月OS率分别为74.4%和55.9%；疾病进展后继续使用卡瑞利珠单抗的患者仍可获益。

       卡瑞利珠单抗自问世以来，获得了国内外肿瘤领域广泛认可。因出色的疗效和安全性，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的治疗方案被列入 2019 版国家肝癌诊疗规范，2020 年，卡瑞利珠单抗被纳入 CSCO 肺癌、肝癌、食管癌、淋巴瘤临床诊疗指南推荐。

       替雷利珠单抗

       今年6月，NMPA正式批准第二款国产PD-1替雷利珠单抗（商品名：百泽安）单药用于至少经过一种全身治疗的HCC患者。替雷利珠单抗是由百济神州研发的一款人源化lgG4抗 PD-1单克隆抗体。此次批准是基于一项名为RATIONALE 208的研究结果。

       这是一项全球开展的单臂、多中心、开放性、II期研究。研究共纳入249例既往接受过至少一种全身治疗的HCC患者，结果显示，患者中位PFS达2.7个月，中位OS为13.2个月，比肩国际同类药物既往公布数据。同时，研究中发现，近80%客观缓解患者能够持续病情缓解超过一年，提示患者人群一旦起效，则不易耐药，抗肿瘤作用稳定而持久。此外，本研究中，有3例患者达到了完全缓解（CR），让我们看到了肝癌被“治愈”的希望。

       肝癌是最 具有“中国特色”的恶性肿瘤之一。据统计，中国每年超过30万人死于肝癌，占全球肝癌死亡人数的一半左右。不同于欧美国家，我国肝癌的发生与慢性乙型肝炎病毒感染密切相关，且多数患者初诊时即为中晚期。因此，基于我国患者的肝癌临床研究显得尤为重要。为广大中国肝癌患者提供新的更有效的治疗手段，是临床最为迫切的需求，也是民族制药企业的责任。

       PD-1/PD-L1免疫抑制剂是这几年抗癌领域最热门的话题。这类药受益人群广，且可能带来临床治愈的超级幸存者，备受肿瘤患者的关注。国产药物中，卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗走在国产肝癌免疫药物的最前端，未来可期。我们也期待，未来能有更多的治疗药物/方案面世，造福更多肝癌患者。

       参考资料

       1. Bruno Sangro, Chiun Hsu, Yoon-Koo Kang, et al. CheckMate 040: Efficacy, Hepatic Safety, and Biomarkers of Nivolumab + Ipilimumab Combination Therapy in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma. AASLD 2019 Abstract: 0200.

       2. Pembrolizumab (pembro) vs placebo (pbo) in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC) previously treated with sorafenib: Updated data from the randomized, phase III KEYNOTE-240 study. 2021ASCO GI，abs268.

       3. Qin S, Ren Z, Meng Z, et al. Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre, randomised, open-label, parallel-group, phase 2 trial. Lancet Oncol. Feb 26,2020.

       4. Results from a global Phase 2 study of tislelizumab, an investigational PD-1 antibody, in patients with unresectable hepatocellular carcinoma.