在ADC收购热潮之下，PD-1和ADC的组合开启下一个肿瘤免疫疗法的市场共识愈发得到加强。

       殊不知，一个“古老”的领域正在暗暗蓄力，同样有望联合PD-1成为下一代肿瘤免疫疗法的领军组合。

       在大洋的彼岸，美国2024年首 个生物科技公司IPO爆火，溶瘤病毒公司CG Oncology大幅扩大募资规模，发行市值超过10亿美元，并在上市首日1月25日晚大涨95.63%，市值突破22亿美元。

       CG Oncology的爆火，不仅因为其核心产品已见成药曙光，而且同时反馈了市场对于未来“PD-1+溶瘤病毒”组合的前景期待。

       01

       溶瘤病毒的潜力与起落

       说起来，溶瘤病毒最早被发现是在20世纪初期，距今也有一百多年的历史。

       溶瘤病毒一般指能够选择性感染和杀死肿瘤细胞的病毒，分为天然病毒和转基因病毒两大类，这些病毒通过肿瘤细胞特异性表面受体进入肿瘤细胞并复制自身，溶瘤病毒通过癌细胞中的异常信号通路造成病毒防御机制的丧失，最终导致肿瘤细胞直接裂解或诱导抗肿瘤免疫。

       尽管溶瘤病毒不损害正常组织，具备安全性高和将肿瘤微环境由冷变热等特点，但如何提高溶瘤病毒进入和感染肿瘤细胞的能力、突破瘤内注射的屏障，仍然成为局限溶瘤病毒疗法成药或应用的困境。

       值得注意的是，溶瘤病毒更大的潜力在于其“百搭性”，其可以作为免疫激活和药物递送的工具，目前全球药物研发人员正在围绕“溶瘤病毒+X”（其他抗肿瘤疗法：免疫检查点抑制剂、放射疗法、CAR-T、肿瘤疫苗等）来提升抗肿瘤效果。

       目前全球获批的溶瘤病毒产品不超过4个，最早获批的是Latima公司研发的Rigvir（ECHO-7病毒），后因制造问题于2019年停止生产；在国内，2005年批准了安柯瑞（重组人5型腺病毒），不过由于产品局限性和早年国内临床不完善，未获得市场认可；直到2015年，FDA才批准首 个溶瘤病毒药物安进的T-Vec上市（单纯疱疹病毒），随后日本在2021年批准了H101（重组人5型腺病毒）。

       事实上，当今全球受权威机构认可的溶瘤病毒产品仅有安进的T-Vec。

       02

       难治的膀胱癌与闪亮的数据

       潜在的组合潜力和商业化产品的稀缺性，足以解释CG Oncology炒作的火热。

       尽管CG Oncology只有唯一一款产品管线CG0070，正是这款管线足够能打，才让投资者趋之若鹜。

       在这里，不得不对膀胱癌治疗手段进行解释。

       膀胱癌是全球第十大常见癌症，膀胱癌病例中约有90%膀胱尿路上皮癌，约75%的膀胱尿路上皮癌患者存在局限于尿路上皮或固有层的肿瘤，统称为非肌层浸润性膀胱癌。

       大多数高危的非肌层浸润性膀胱癌患者首选治疗方案为经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）并配合膀胱内卡介苗免疫治疗，总体预后较好且10年内生存率较高，但约有一半的患者5年内会复发。

       尤其值得注意的是，对于卡介苗无反应的高危非肌层浸润性膀胱癌患者进展风险较高，5年内进展为肌肉浸润性膀胱癌的风险为20-40%，发展为不可治愈的转移性疾病的风险为50%。对该类患者，一般推荐根治性膀胱切除术，尽管疗效不错，但仍有大量患者不适用或者不愿意采用（影响生活质量、手术死亡率高和有基础病高龄人士不具备手术条件）。

       所以，高危、卡介苗无反应的非肌层浸润性膀胱癌患者治疗手段非常有限，目前常用的是化疗药物或K药（PD-1）膀胱内注输。

       CG Oncology的溶瘤病毒产品CG0070最新的III期BOND-003试验中期分析显示：66例患者中，CG0070治疗高危BCG无反应的非肌层浸润性膀胱癌患者的完全缓解（CG）率达到惊人的75.7%（50/66）。另外，K药的KEYNOTE-057二期临床显示：96例高危BCG无反应的非肌层浸润性膀胱癌患者的完全缓解率达41%。

       而CG Oncology已披露CG0070的BOND II期试验数据显示：CG0070治疗组Vs K药治疗组的3个月CR率为46.2%VS 40.6%，12个月CR率为29.2%VS 18.7%，CG0070疗效显著优于K药。

       03

       PD-1+溶瘤病毒，潜力无限

       已有充分的临床数据表明，溶瘤病毒联合PD-1组合能够显著的提升某些癌症的抗肿瘤疗效，实现1+1远大于2的效果。

       众所周知，黑色素瘤是一种恶性程度高、预后较差的癌种。尤其是晚期/难治性黑色素瘤患者（如肢端和黏膜黑色素瘤），治疗选择十分有限。即便是PD-1单药，二线治疗肢端和黏膜黑色素瘤的ORR分别为14-15.8%和0-13.3%。

       已有的一项临床二期数据显示：198名难治性黑色素瘤患者分别接受溶瘤病毒T-VEC+伊匹单抗（PD-1）、伊匹单抗单药治疗，联用组较单药组疗效明显提升（ORR：39%vs 18%）。

       除了安进溶瘤病毒T-VEC这项二期临床，CG Oncology的一项溶瘤病毒CG0070联合K药的二期临床（CORE1）中期结果也刷新了市场对“溶瘤病毒+PD-1组合”潜力的认知。

       2022年4月28日CORE1试验的中期分析数据显示：22例可评估疗效的对BCG无应答的非肌层浸润性膀胱癌患者中，91%的患者接受联合治疗3个月时获得CR（完全缓解），87%的患者维持CR超过6个月，80%的患者维持CR超过9个月，75%的患者维持CR超过12个月。相较前述的CG0070二期单药临床数据，CG0070联合K药的患者完全CR比例数倍提升。

       更重要的是，无论是“T-VEC+伊匹单抗”还是“CG0070+K药”，联合疗法相比单药的治疗毒性均无明显增加。而在PD-1与其他免疫检查点抑制的大量临床中，我们看到有一些联合疗法毒性明显增加甚至出现了停药的情况（如CTLA-4），有一些则是患者没有明显获益（如TIGIT）。

       04

       机会：进入三期的溶瘤病毒产品

       据数据显示，全球目前有超310款在研溶瘤病毒药物，除开已经上市的4款产品，大约90款处于临床阶段，不过处于临床三期的仅有6款。

       国内在研溶瘤病毒产品的玩家并不少，全球最高临床进度处于三期的有四家，国内权益均为引进，分别为乐普生物（CG Oncology）、恒翼生物（Genelux）、天达康生物（Advantagene）、阿诺医药（Oncolytics）；自研方面，则是以复诺健、滨会生物为首的新兴玩家，处于临床二期。

       CG Oncology的CG0070成药性初步确立，最受益莫过于在早年以较低代价引入国内权益的乐普生物。目前，乐普生物不仅开启了CG0070单药治疗BCG无应答的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的I期临床，同时还开启了“CG0070联用普特利单抗（自家的PD-1）”BCG无应答的非肌层浸润性膀胱癌的I/II期临床。

       恒翼生物、天达康生物目前均未上市（无映射），而引进Oncolytics公司的溶瘤病毒产品Pelareorep国内权益的阿诺医药则去年在美股上市，目前已经失去了流动性，而Oncolytics公司投资者则是在等待Pelareorep转移性乳腺癌的三期确证数据。

       在自主开发溶瘤病毒的Biotech方面，滨会生物2023年下半年已启动A股的IPO辅导，其溶瘤病毒候选药物BS001（OH2）注射液获美国FDA授予快速通道资格和孤儿药认定，并且公司将其BS001（OH2）推进到了临床III期，成为国内最受投资者看好的溶瘤病毒Biotech之一。

       结语：随着CG0070后续进入商业化和安进T-VEC更多适应症的拓展，“百搭”的溶瘤病毒未来市场潜力不可估量，有机构预测2025年和2030年溶瘤病毒治疗药物市场总额将分别达到67.9亿美元和247.9亿美元，面对当前市场的空白，正是巨大的机会。