勃林格殷格翰与北京大学肿瘤医院合作的BI 905711联合化疗Ⅰ期临床研究项目落地国内，成功入组全球首 例患者。

       2022年1月，由中国消化肿瘤专家沈琳教授牵头开展晚期胃肠道癌症创新药物（促凋亡肿瘤坏死因子（TNF）相关凋亡诱导配体受体2（TRAILR2）/肿瘤细胞锚定钙粘蛋白17（CDH17）双特异性抗体BI 905711）相关临床研究，成功入组全球首 例晚期胃肠道癌患者。BI 905711通过激活共同表达TRAILR2和CDH17的肿瘤细胞中的凋亡通路，从而遏制肿瘤进展。其结合了肿瘤靶向治疗和免疫治疗方法，为晚期消化道恶性肿瘤患者带来了新希望。

       胃肠道恶性肿瘤治疗 -- 亟待全新治疗策略破局

       近年来，全球胃肠道恶性肿瘤的发病率及死亡率均呈现逐年上升趋势，其已成为全球恶性肿瘤相关死亡的主要原因以结直肠癌（CRC）为例，最新统计数据表明，2020年，全球CRC发病率及死亡率均居所有恶性肿瘤前五位[1]，与此同时，约有30%的患者在确诊时即已发生转移或已进展至晚期，丧失手术机会长期以来，晚期消化道恶性肿瘤的治疗，都是以化疗为基础的单药或联合治疗方案，虽然化疗药物及联合治疗策略迭代更新，但疗效始终未能获得突破性进展与此同时，细胞**药物带来的严重不良反应，成为晚期消化恶性肿瘤患者接受治疗的一大障碍。

       近年来，随着恶性肿瘤治疗进入靶向、免疫治疗时代新型靶向治疗药物不断涌现，目前已在多种恶性肿瘤治疗中发挥作用，在很多瘤种的治疗中人类逐渐摆脱“唯化疗论”的治疗困境，迎来了除细胞毒 药物外更为多样化的治疗选择晚期消化道恶性肿瘤患者同样亟待全新高效、安全、低毒的治疗药物改变目前困境。

       TRAILR2/CDH17双特异性抗体BI 905711 -- 晚期胃肠道肿瘤患者新希望

       BI 905711作为一种首创的双特异性、四价抗体，其能够同时识别促凋亡肿瘤坏死因子（TNF）相关凋亡诱导配体受体2（TRAILR2）和肿瘤细胞锚定钙粘蛋白17（CDH17）。

       TRAILR2是TNF受体超家族的成员，作为是一种促凋亡受体，在恶性肿瘤中广泛表达其能有效地诱导多种肿瘤细胞系凋亡，但不会诱导大多数正常细胞凋亡不仅如此，TRAILR2还可以通过与配体引发的低聚反应直接启动外源性凋亡途径，并具有与其它凋亡调控因子结合的潜能。

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       而CDH17作为钙黏蛋白超家族成员之一，具有特殊的结构特征其主要表达于肠上皮细胞及部分胰 腺导管上皮细胞，在细胞生长发育过程中起到重要作用CDH17结构异常和功能紊乱会导致肿瘤细胞间粘附能力下降组织细胞松散，易于脱落或变形，从而使瘤细胞获得更强的侵袭力，促进肿瘤的侵袭与转移。 

       BI 905711的作用机制正是依托上述在肿瘤细胞中高表达的特殊结构，识别在胃肠道中存在TRAILR2/CDH17共表达的肿瘤细胞，并激活其凋亡通路从而达到控制肿瘤进展，促进肿瘤细胞凋亡的目的。

肿瘤细胞中TRAILR2/CDH17作用机制

       与此同时，研究发现其与化疗联合，能够通过激活肿瘤细胞的内源性和外源性凋亡途径来增强凋亡作用在包括结直肠癌和胰 腺癌在内的临床前胃肠道恶性肿瘤模型中，BI 905711单独给药以及与化疗药物联合用药时均显示出有效性此外，研究还证实化疗药物预处理可使癌细胞对TRAILR2激动性抗体更为敏感，且序贯给药可克服耐药性。

       基于上述“双管齐下”的抗肿瘤机制，BI 905711成为颇具前景的抗肿瘤候选药物期待此次进行的Ⅰ期临床研究项目，能够获得良好的药物有效性及安全性数据不仅为药物进一步开展后期临床试验提供依据，更能够为我国临床众多晚期消化道恶性肿瘤患者带来福音。

       共同搭建一流学术科研平台，临床药物研究前景可期

       北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任沈琳教授表示，本次BI 905711早期临床研究项目的引入，首先，对患者而言带来了希望，项目能够使得更多缺乏有效治疗手段的晚期肿瘤患者，得以在第一时间接触到一些首创及突破性的治疗手段和药物。而另一方面，这也改变了长久以来，药物临床研究‘欧美优先’的格局。使得我国研究者拥有难得的平台，登上国际药物研发舞台。未来，将有更多的早期临床研究项目在中国开始，最终惠及全球患者。这无疑也将大大增强我国药物临床研究的话语权。

       勃林格殷格翰中国医学和临床研发负责人张维博士表示，“中国关键”项目的提出其实基于一个非常朴实的想法：如何才能让中国患者在早期研究阶段就从创新产品中获益。自2019年10月，勃林格殷格翰将中国全面纳入其全球早期临床开发以来，已有多个药物早期临床研究项目落户中国。此举打破了‘欧美优先’的传统新药开发模式，也为中国医药创新体系和创新生态建设出力。未来，希望依托‘中国关键’项目的开展，将更多早期药物临床研究引入国内，推动契合中国患者和中国治疗标准的研究成果在中国落地，最终研究成果能够惠及中国和全球。