10月27日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公示，由石药集团全资附属公司津曼特生物和康宁杰瑞共同申请的重组人源化抗HER2双特异性抗体注射液（KN026）拟纳入突破性治疗品种，拟定适应症为联合化疗药物用于一线标准化疗（曲妥珠单抗联合化疗）失败的HER2阳性局部晚期、复发或转移性的胃癌（包括胃-食管结合部腺癌）。

       图片来源：CDE官网

       KN026是康宁杰瑞采用具有Fc异二聚体平台技术（CRIB）开发的抗HER2双特异性抗体，可同时结合HER2的两个非重叠表位，导致HER2信号阻断。研究显示，该产品展示出较高的亲和力，在HER2阳性肿瘤细胞株中具备优效的肿瘤抑制作用。同时，KN026对HER2中低表达肿瘤和曲妥珠单抗抗性细胞株也有抑制作用。

       2021年8月，康宁杰瑞与石药集团全资附属公司津曼特生物就KN026签订了在中国内地的开发及商业化授权协议。根据协议条款，津曼特生物将获得KN026在中国内地（不包括中国香港、中国澳门及中国台湾地区）在乳腺癌、胃癌适应症上的排他性开发与独占性商业化许可权。为此，康宁杰瑞有权收取最高人民币10亿元的预付款及里程碑付款。

       此前，KN026已在二线治疗HER2表达晚期胃癌或胃食管结合部癌的Ⅱ期临床研究中取得积极结果，并在国际肿瘤领域知名期刊European Journal of Cancer上发表。本研究共入组了45例患者，25例患者接受过至少一次肿瘤影像学评估，其中14例评估为部分缓解（PR），5例评估为疾病稳定（SD），5例评估为疾病进展（PD），1例无法评估，客观缓解率（ORR）高达56%，且能够获得长期的疾病缓解；中位缓解持续时间（DOR）为9.7个月，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别高达8.3个月和16.3个月。对于既往接受过曲妥珠治疗后进展的14例患者，仍然有较好的治疗效果。

       目前，KN026正在中国、美国开展多项不同阶段临床试验，适应症包括乳腺癌、胃癌/胃食管结合部癌等。2022 SABCS公布了KN026联合多西他赛一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌的Ⅱ期临床研究数据，客观缓解率（ORR）为76.4% ，中位缓解持续时间（mDoR）为24.0个月，疾病控制率（DCR）为100%。今年5月，KN026联合注射用多西他赛（白蛋白结合型）用于一线治疗HER2 阳性复发转移性乳腺癌的Ⅲ期临床试验申请，在中国获批。

       非重叠表位HER2双抗

       HER2是一个在实体瘤治疗领域，特别是胃癌和乳腺癌治疗领域相当热门的靶点，已有多款靶向药物上市，最知名的就是罗氏的曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，其中赫赛汀®（曲妥珠单抗）是1998年上市的全球首 款HER2抗体。但随着研究的进展，人们发现，曲妥珠单抗通过抗体依赖细胞介导的细胞毒 性作用（ADCC）杀伤HER2阳性癌细胞，不足以完全消灭癌细胞和阻断下游信号通路。HER2蛋白在体内的作用机制很特殊，它是一个"孤儿受体"，也就是说，HER2没有与它相应的配体，它通过和自己或其他HER家族成员形成二聚体，从而激活下游信号发挥作用。

       HER2二聚体激活的下游信号通路

       图片来源：参考来源2

       HER2蛋白由胞外结构域、跨膜结构域及含有酪氨酸蛋白激酶（RTK）活性的胞内结构域三部分组成。胞外部分又包含I~IV 4个结构域。曲妥珠单抗可以结合结构域IV，而帕妥珠单抗结合的是于HER2二聚体形成息息相关的结构域II。这两款单抗的结合位点不同，为开发联用方案提供了可能。到2017年，在证实了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗方案的长期疗效优越性后，FDA批准上市了这一治疗方案。在靶向HER2不同位点的可行的背景下，非重叠表位HER2双抗登上了舞台。 从目前 HER2 双抗的临床表现看，针对 HER2 表达的晚期实体瘤，双特异性抗体的临床药效有望优于单抗。2020 年全球 HER2 靶点的单抗治疗药物市场规模超过 110 亿美元，预计未来 HER2 双抗药物上市后，有望在这超百亿美元的市场中迅速放量，市场潜力巨大。

       HER2双抗全球研发情况

       HER2双特异性抗体作为HER2靶点的下一代药物，是国内外各大药企研发的重点，全球尚无HER2/HER2双特异性抗体药物上市，均处于临床阶段。Zymeworks/百济神州的ZW25是首 个进入到Ⅲ期临床阶段的HER2双抗，康宁杰瑞/石药集团的 HER2 双抗 KN026 紧随其后，也已经进入Ⅲ期临床。除此之外，国内天广实的 MBS301和轩竹生物的KM257 也已经进入 I 期临床阶段。目前HER2双抗有广泛的适应症布局包括乳腺癌、胃癌、胆管癌和表达HER2的实体瘤。

       进入临床阶段的HER2双抗

       Zanidatamab（ZW25）

       Zanidatamab（泽尼达妥单抗）是Zymeworks的主要候选产品，且基于该公司特有的双特异性抗体开发平台Azymetric™进行开发。该药物是一种可以同时结合HER2靶点上两个非重叠的抗原表位的双特异性抗体，从而可以双重阻断HER2信号、增强结合并去除细胞表面的HER2蛋白以及导致抗肿瘤活性增强的强效效应器功能。

       值得一提的是，美国FDA已经授予了Zanidatamab突破性疗法认定(BTD)，用于治疗既往治疗过的HER2基因扩增性胆管癌(BTC)患者，还授予了Zanidatamab 2个快速通道资格(BTD)，一个是单药治疗难治性BTC，另一个是联合标准护理化疗一线治疗胃食管腺癌(GEA)。此外，美国FDA还授予了Zanidatamab治疗胆管癌、胃癌和卵巢癌的孤儿药资格(ODD)。在欧盟，EMA也授予了Zanidatamab治疗胆管癌和胃癌的ODD。

       2018年11月，百济神州与Zymeworks公司就两款在研HER2靶向双特异性抗体药物ZW25和ZW49的临床开发和推广达成合作。这项授权合作涉及金额高达约4.3亿美元，百济神州也由此获得这两款候选药物在亚洲（日本除外）、澳大利亚和新西兰的开发和推广的独家授权。

       百济神州在今年ASCO大会上口头报告了泽尼达妥单抗治疗胆管癌和乳腺癌的Ⅱ期研究结果。泽尼达妥单抗治疗既往经治的HER2扩增性胆道癌的关键性Ⅱb期HERIZON-BTC-01研究数据显示，在HER2阳性患者中，总体的疾病控制率为68.8%。客观缓解率（ORR）为41%，中位缓解持续时间（DOR）为12.9个月。Zanidatamab联合多西他赛作为晚期HER2阳性乳腺癌患者的一线治疗的Ib/II期研究结果显示，在33例可评估疗效的患者中，经证实的ORR达到了90.9%，6个月PFS率达90%以上，一年PFS率达73%。

       据 Insight 数据库，目前 ZW25 已经启动了全球多中心 III 期临床，其中国部分由百济启动。

       MBS301

       MBS301是天广实基于其独有的ADCC增强抗体平台及多特异性抗体平台自主研发的HER2/HER2双表位双特异性抗体，也是全球首 个岩藻糖全敲除的双功能抗体，能够同时结合HER2抗原的D2和D4结构域，从而起到帕妥珠和曲妥珠两个单抗药物联用的效果。而岩藻糖敲除又进一步增强了其ADCC抗肿瘤活性。独特的作用机制使得MBS301成为目前全球临床开发阶段针对HER2阳性乳腺癌和胃癌实验药物中的最优品种。

       天广实将MBS301的临床开发重点放在胃癌和胃肠道肿瘤上，目前正在中国进行I期临床试验，以评估MBS301对HER2阳性转移性胃癌、胆管癌、胰 腺癌及其他实体瘤的疗效，尚无临床结果公布。

       KM257

       KM257 为重组抗 HER2 结构域 II 和结构域 IV 双特异性抗体，是轩竹生物依托于旗下大分子创新药公司轩竹康明自主研发的 Mebs-lg（抗体编辑的双特异性抗体）平台和 Mab-Edit（抗体编辑）技术平台诞生的 HER2/HER2 双特异性抗体，机制创新，靶向 HER2 的两个不同结构域（结构域 II 和结构域 IV）的双特异性抗体，拥有极强的创新性。其通过阻碍 HER2 蛋白与其他 HER 家族成员的异源二聚化，从而阻止信号的有效传递，达到抑制肿瘤细胞的增殖或诱导其凋亡的作用。据四环医药官方信息，KM257 具有稳定性强、有效性高的特点，具备成为 Best-In-Class 药物的潜质。

       KM257开展用于HER2+中高表达的晚期实体瘤治疗的临床试验申请已成功获得中国国家药品监督管理局的批准，目前KM257已进入临床I期阶段。

       参考来源：

       1. CDE官网

       2. Iqbal N, Iqbal N. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014

       3. Results from the pivotal phase (Ph) 2b HERIZON-BTC-01 study: Zanidatamab in previously-treated HER2 amplified biliary tract cancer (BTC).

       4. Jiong Wu, et al. KN026 in combination with docetaxel as neoadjuvant treatment for HER2-positive early or locally advanced breast cancer: A single arm, multicenter, phase 2 study. SABCS, 2022. OT2-16-04.

       5. Qingyuan Zhang, et al. Efficacy and safety results of KN026, a HER2-targeted bispecific antibody combined with docetaxel in first-line treatment of HER2-positive recurrent/metastatic breast cancer. SABCS, 2022. PD18-08.