HER2靶向治疗的出现大大改善了HER2+乳腺癌预后，但现有抗HER2治疗失败乳腺癌的治疗需求仍未得到满足。因此，研发下一代抗HER2药物以提高治疗效果和逆转耐药性的问题，亟待解决。

       近日，靶向HER2的新型双特异性抗体KN026单药治疗HER2+乳腺癌的研究取得了积极结果，体现了KN026对HER2+乳腺癌具有前景的抗肿瘤活性，也是首次探索KN026用于人类HER2+晚期乳腺癌的耐受性、安全性、药物代谢动力学的临床试验。

       KN026由康宁杰瑞自主研发，是一款HER2双特异性抗体，可以同时结合HER2的两个非重叠表位，导致双HER2信号阻断。临床前研究数据显示，与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗单用及联用相比，KN026具有等效或优效作用，比如其更高的亲和力，以及在HER2阳性肿瘤细胞株中具有优效的肿瘤抑制作用，同时，KN026对HER2中低表达肿瘤和曲妥珠单抗抗性细胞株也有抑制作用。本次研究成果在美国癌症研究协会《临床癌症研究》以亮点文章的形式推荐并正式发表。

来源：参考1

       该多中心单组非盲剂量递增扩展一期临床研究于2018年9月～2019年12月从全国5家医院入组HER2阳性晚期乳腺癌既往抗HER2治疗（曲妥珠单抗±帕妥珠单抗、抗HER2 ADC、抗HER2小分子TKI）耐药（中位2线抗HER2治疗失败）的女性患者63例，接受静脉注射KN026单药治疗，剂量按“3＋3”规则进行递增并扩展：

       3例：每周1次5mg/kg；3例：每周1次10mg/kg；28例：每2周1次20mg/kg；29例：每3周1次30mg/kg。

       研究显示，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是发热（23.8%）、腹泻（22.2%）、天冬氨酸氨基转移酶增高（22.2%）、丙氨酸氨基转移酶增高（22.2%）。只有4例患者报告了3级TRAEs。

       在抗肿瘤活性方面，本研究对所有受试者者进行反应评估。中位随访时间为15个月（范围：12.6-26.8个月），在63例具有可测量基线病变和至少一次基线后扫描的患者中，有46例（73.0%）观察到肿瘤缩小。共有15例患者（23.8%）达到PR确诊的最 佳缓解，1例（1.6%）患者达到完全缓解（CR），28例（44.4%）病情稳定（SD），18例（28.6%）病情进展（PD）。确认的客观缓解率（ORR）为25.4%（95%CI：15.3-37.9），疾病控制率（DCR）为69.8%（95%CI：57.0-80.8）。

       中位无进展生存期（PFS）为5.6个月（95%CI：4.1-8.2），6个月随访的PFS为47.7%（95%CI：34.8-59.6）。中位总生存期（OS）未达到。12个月OS率为85.8%（95%CI：73.5-92.6）。

可评价患者的缓解情况和缓解持续时间（来源：参考1）

       可见KN026具有良好的耐受性，可控的安全性，并且在抗HER2+乳腺癌患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，尽管这些患者既往在转移性环境中至少接受过一个抗HER2治疗线后进展。

       目前获批的或者进入临床的用于治疗乳腺癌的抗体可以分为三大类：

       1.靶向肿瘤表面抗原

       这类抗体主要是通过结合肿瘤表面的HER2或者其它抗原从而阻断肿瘤细胞生长的相关信号通路，从而抑制肿瘤的生长，或者是通过抗体介导的ADCC等作用对肿瘤细胞进行杀伤；

       国内目前有2家药企在乳腺癌管线布局中涉及HER2双特异性抗体品种，即康宁杰瑞和百济神州。百济神州先后从Zymeworks公司引进了两款HER2抗体品种：ZW25（Zanidatamab，HER2双抗）和ZW49（Zanidatamab zovodotin，HER2双抗ADC）。ZW25在美国已开展了针对HER2阳性、HR阳性乳腺癌的IIa期临床，旨在评价其与帕博西尼和氟维司群联用的疗效和安全性；而在国内百济神州目前只开展了针对胃癌的I/II期临床。ZW49针对HER2阳性晚期实体瘤的I期临床，由百济神州在国内开展。

       2.抗体偶联药物（ADC）

       这类抗体也是靶向肿瘤细胞表面的抗原，但是抗体上偶联小分子毒物或者**药物，抗体与肿瘤细胞表面的抗原结合后通过内吞进入肿瘤细胞，并通过溶酶体或者酶释放小分子毒物或者**药物，从而对肿瘤细胞进行杀伤；

       Enhertu（DS-8201）是全球上市的第二款HER2靶向ADC品种。由阿斯利康和第一三共制药共同研发，于2019年底获得FDA批准上市用于乳腺癌的3线及后线治疗。在2021 ASCO大会上，Enhertu更进一步的疗效终点被公布，即mOS达24.6月，mPFS达19.4月。其mPFS结果远超T-DM1即：19.4月vs9.6月（DS-8201vsT-DM1)。

       此外，国内荣昌生物自主研发的维迪西妥单抗在2021年ASCO大会上公布了乳腺癌一期的临床结果。1期HER2阳性乳腺癌受试者的低中高三个剂量组的ORR分别为：22.2%、42.9%、40%；mPFS分别为4个月、5.7个月和6.3月。HER2低表达组的ORR：39.6%；mPFS达5.7月。目前正在开展一项III期临床，与紫杉醇/多西紫杉醇/长春瑞滨/卡培他滨等标准疗法作对照，针对晚期乳腺癌（包含HER2低表达）患者的后线治疗。

       3.以PD-1和PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制性抗体

       这些抗体通过抑制对免疫系统有抑制性的PD-1或者PD-L1，进而激发机体免疫系统的免疫反应，最终通过免疫系统对肿瘤细胞进行杀伤或者抑制。

       免疫检查点抑制剂在乳腺癌免疫治疗的临床应用中取得了重大进展，但乳腺癌免疫治疗单药的获益人群有限，联合方案成为新的研究热点。随着免疫检查点抑制剂在乳腺癌中的研究进展，有效联合免疫治疗和化疗可能提高乳腺癌病人的生存率，但用药时机和适用人群仍需合理评估。免疫治疗在乳腺癌中既有应用前景，也存在挑战。

       参考：

       1.First-in-human HER2-targeted Bispecific Antibody KN026 for the Treatment of Patients with HER2-positive Metastatic Breast Cancer: Results from a Phase I Study.

       2.Phase II destiny-gastric 01 trial of Enhertu versus chemotherapy met primary endpoint.

       3.Li X, et al.Prognostic role of programmed death ligand-1 expression in breast cancer: A systematic review and meta-analysis.

       4.Guo Y, et al．Prognostic and clinicopathological value of programmed death ligand-1 in breast cancer: a meta-analysis.