在女性正常乳房发育的过程中需要雌激素的表达，但是大量的雌激素分泌会造成体内雌激素水平过高，刺激乳腺导管上皮细胞不断增殖，最终发展成雌激素受体（estrogen receptor, ER）阳性乳腺癌。而与雌激素恰恰相反的是雄激素，它在表达时会抑制乳腺细胞的增长。雄激素受体会在50%~88%的乳腺癌中表达，而在雌激素受体表达阳性的乳腺癌中平均表达率约为75%。

       这时就不得不问一个问题：具有抑制乳腺生长作用的雄激素是否也能被应用于雌激素受体表达阳性乳腺癌的治疗呢？在历史上，曾用过雄激素来治疗乳腺癌患者，但由于人们技术水平和对其认知的不足，导致它的**作用限制了其在乳腺癌患者中的临床应用。那时雄激素疗法还很不成熟，而且还会导致雄性化的副作用，因此弊大于利。

       随着科学的进步，目前对于雌激素受体阳性乳腺癌患者，内分泌治疗是标准疗法。然而，耐药问题是内分泌治疗亟待解决的难题。

       如何逆转内分泌治疗耐药？随着雄激素受体调节剂（androgen receptor，AR）的不断进步，这条路又重新进入了科学家的视野。

       近日，FDA授予Enobosarm (Ostarine)快速通道认定，用于治疗AR阳性、ER阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌患者。作为一款新型AR激活剂，Enobosarm有何优势？

       Enobosarm作用机理

       Enobosarm通过激活AR与雄激素结合进入连续高表达状态，使ERα生物活性降低，减少其作用的发挥从而抑制乳腺癌细胞增殖；此外，AR与Enobosarm结合后可通过与ERβ启动子区的ARE结合相对上调ERβ的mRNA及蛋白水平在乳腺细胞中的表达，增加ERβ对ERα产生的拮抗作用并减少p21和cyclin D的表达，使MCF-7细胞从G1期进入S期的过程受阻，最终抑制肿瘤细胞增生并促进其凋亡，遏制乳腺癌进展。

       Enobosarm可以有选择性地激活AR，而不会与其他类固醇激素受体产生交叉反应。已被认定为具有强大的安全性，是非男性化的，没有肝 脏**，并且没有血细胞比容的变化的一款AR激动剂。

       临床获益率高达近80%

       在一项开放标签，多中心，平行设计的2期G200802试验中，研究人员着手研究了每天9 mg（n = 72）或18 mg（n = 64）剂量的口服Enobosarm治疗绝经后AR阳性，ER阳性转移性乳腺癌患者的安全性和有效性。

       该试验的主要终点为6个月的临床获益率（根据RECIST 1.1标准），关键的次要终点包括客观缓解率、最 佳总缓解率、影像学无进展生存期(rPFS)和临床获益持续时间。

       主要终点显示，在每天9mg和18mg Enobosarm AR+组中，具有临床意义的临床受益率分别为32%和29%。研究结束时，9mg组未达到（NR）中位临床受益持续时间（8.2个月到NR），18mg 组为14.1个月（11.0-16.5个月）。有完全或部分缓解的AR+患者的最 佳总有效率分别为9毫克和18毫克的35.3%和25.6%。9mg组和18mg组AR+的中位无进展生存期分别为5.6个月（2.9～27.5）和4.2个月（2.8～11）。

       研究结果显示雄激素受体阳性比例超过40%的患者的总缓解率(ORR)为50%，临床获益率（CBR）为79%；21%的患者发生疾病进展。雄激素受体阳性比例低于40%的患者ORR为0%，CBR为18%；82%的患者发生疾病进展。

       总体而言，Enobosarm的耐受性良好，大多数观察到的不良事件为1级和2级。在9mg组中有6名患者（8.0%）和10名患者（16.4%）观察到药物相关的严重不良事件（SAEs）3-4级。无男性化、红细胞压积增加和肝**的报告。由于9mg和18mg具有相似的疗效，但9mg的耐受性稍好，因此enobosarm每日口服剂量为III期研究的推荐剂量。

       除了Enobosarm外，比卡鲁胺作为一种非甾体抗AR抑制剂，对AR阳性晚期乳腺癌也有一定的治疗作用。TBCRC011 Ⅱ期临床研究共纳入51例AR阳性、ER/PR阴性的晚期乳腺癌患者（44例为三阴性乳腺癌），主要研究终点是口服比卡鲁胺>6个月的临床获益率CBR，结果显示，比卡鲁胺治疗后6个月的CBR为19%（95% CI：7%~39%），中位PFS为12周（95% CI：11～22周）。

       综上，就目前的这些研究数据都表明，对于AR 阳性的乳腺癌患者又将迎来一种新的治疗选择，雄激素受体调节剂或许也会成为接下来乳腺癌治疗的新方向。让我们一起期待未来有更多这类新药造福乳腺癌患者。

       参考来源：

       1.FDA Grants Fast Track Designation to Enobosarm for AR+/ER+ Metastatic Breast Cancer (onclive.com)；

       2.https://www.onclive.com/view/survival-advantages-in-metastatic-breast-cancer-move-the-needle-toward-curative-intent-strategies；

       3.GUCALP A, TOLANEY S, ISAKOFF S J, et al. Phase Ⅱ trial of bicalutamide in patients with androgen receptor-positive, estrogen receptor-negative metastatic breast cancer［J］. Clin Cancer Res, 2013, 19(19): 5505-5512.