ADC药物发力：一文盘点乳腺癌ADC进展

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来源：CPhI制药在线

2021-02-09

近年来，ADC药物发展迅猛，作为最早获批应用ADC药物的实体瘤，ADC药物在乳腺癌治疗领域起到举足轻重的作用。今天我们就来盘点下2020年ADC药物在乳腺癌治疗领域的研究进展。

乳腺癌

近年来，ADC药物发展迅猛，在乳腺癌治疗领域起到举足轻重的作用。今天我们就来盘点下2020年ADC药物在乳腺癌治疗领域的研究进展。

生物导弹ADC

将靶向特定抗原的抗体，通过连接子与药物载荷连接在一起，被誉为能够精准靶向肿瘤细胞的"生物导弹"--抗体药物偶联物（ADC）。虽然这一理念早在1913年就被提出，然而直到2000年，FDA才首次批准ADC药物Gemtuzumab Ozogamicin Mylotarg(Pfizer)批准上市，用于CD33阳性急性髓系白血病的治疗。随后ADC药物逐渐从血液肿瘤向实体瘤开拓，乳腺癌便是研发进展较快的实体瘤。

HER2+乳腺癌领域

T-DM1

T-DM1（赫赛莱）是由抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与微管抑制剂DM1（一种抗肿瘤微管抑制剂，其作用比紫杉烷和长春花生物碱更强效）通过不可裂解的硫醚连接子连接而成，是乳腺癌领域内的首个ADC类药物。

2013年，FDA批准T-DM1上市，用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌患者，成为全球首个获批的单药治疗实体瘤的抗体药物偶联物。2020年1月，国家药品监督管理总局正式批准创新靶向药物赫赛上市。这是中国上市的第一个也是目前唯一一个HER2靶向与化疗偶联的ADC产品。

经典研究--KATHERINE研究

研究设计：该研究为一项国际多中心Ⅲ期研究，旨在评估以T-DM1替代曲妥珠单抗作为新辅助治疗后残留浸润性疾病患者的辅助治疗方案。研究共纳入1486例含曲妥珠单抗方案新辅助治疗后未达病理学完全缓解（pCR）的HER2+乳腺癌患者，1:1随机入组，接受14周期T-DM1治疗或14周期曲妥珠单抗治疗。主要研究终点为无侵袭性疾病生存期

（iDFS），次要研究终点为无病生存期。

（DFS）、总生存期（OS）、远处复发间期（DRFI）以及安全性。

2020 ASCO最新结果：该研究亚组通过分析PIK3CA突变，HER2表达水平以及免疫标志物相关指标，探讨生物标志物表达水平与抗HER2靶向治疗结局的关系。结果显示，PIK3CA突变状态并不影响曲妥珠单抗或T-DMI的治疗结局；PD-L1、CD8、Teff等所有参与评估的生物标志物水平均不影响T-DM1的治疗获益。另外通过后续T-DM1的强化，经新辅助治疗后、有残留浸润性癌病灶的这一部分人群，获得了非常好的DFS延长以及更好的疗效。

DS-8201

作为新一代ADC类药物，DS-8201虽同样以曲妥珠单抗为载体，但与T-DM1相比，其有效载荷与连接键却大不相同，这也决定了DS-8201所能带来的突破性疗效获益。

2019年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。

2020年5月18日，阿斯利康和第一三共联合宣布，双方共同开发的DS-8201获得美国FDA授予的突破性疗法（BTD）认定，用于治疗HER2突变的铂类治疗中或治疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

2021年1月15日，FDA批准DS-8201扩展适用范围，用于经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌患者。

Destiny-Breast 01研究

Destiny-Breast01是一项开放标签、单臂、多中心的II期临床研究，旨在评估DS-8201在经T-DM1治疗后进展经病理学确认的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者中的疗效和安全性。主要研究终点是独立评审委员会评估的ORR，关键次要终点包括DCR、CBR、DoR、PFS、OS以及安全性。

2020 SABCS最新结果（摘要号：PD 03-06）：相较于先前数据，本次中位随访时间延长了9.4个月，DS-8201单药治疗中位经治线数多达6线的HER2+晚期乳腺癌，ORR仍高达61.4%，DCR为97.3%，DoR达20.8个月，中位PFS延长到19.4个月，目前OS数据成熟度约35%，12个月时OS率85%，18个月时OS率74%，中位OS估计为24.6个月，安全性数据与既往报道相一致。

ARX788

ARX788是Ambrx/浙江医药联合开发的HER2定点偶联ADC药物，ARX788的定点偶联工艺采用美国Ambrx公司的专有技术，首创利用非天然氨基酸插入蛋白质，p-acetyl phenylalanine（pAF），通过肟键偶联毒素AS269，实现毒素在单抗分子上的精确偶联。

与T-DM1相比，ARX788的工艺控制和药物稳定性、体内代谢等具有很好的优势。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）授予ARX788快速通道认定。ARX788将作为单药用于已接受过一种或多种抗HER2治疗的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者。

在2020CSCO大会上，报道了一项单中心、开放、剂量递增的1a期临床研究，旨在评价ARX788单药治疗HER2阳性晚期乳腺癌的安全性、耐受性和药代动力学特征。

研究共入组59例HER2阳性晚期乳腺癌患者，94.9%的患者为HER2阳性，5.1%的患者为HER2低表达，所有患者均经历过曲妥珠单抗治疗，54.2%患者经历过拉帕替尼治疗，22.0%患者经历过拉帕替尼治疗。结果显示，随着剂量的递增，ORR更好，1.5mg/kg组的ORR达到了68.4%，DCR100%，无DLT发生。既往使用过TKI治疗的患者ORR也达到了44.7%。截止2020年8月11日，其中17例患者仍在治疗中，其中0.88 mg/kg Q3W组的一名受试者已经接受了937天的治疗。大多数患者停药后依然保持长期、持续的疗效。ARX788展现了巨大的潜力。

三阴性乳腺癌（TNBC）领域

TNBC因其异质性较强缺乏有效治疗靶点，且预后极差，治疗效果长期难以改变，而新一代ADC类药物IMMU-132的出现与令人信服的相关研究进展则为TNBC患者带来了新希望。

IMMU-132

IMMU-132是由伊立替康的活性代谢物SN-38与靶向滋养层抗原2（Trop2）的人源化单克隆抗体结合而成。在作用机制方面，IMMU-132的人源化单克隆抗体首先靶向作用于人Trop2，通过连接物裂解，SN-38被释放到肿瘤细胞内和肿瘤微环境中，从而向偶联物未结合的旁邻细胞内输送治疗浓度的药物，发挥抗肿瘤作用。

2020年4月22日，IMMU-132获得FDA加速批准，用于三线及以上转移性三阴乳腺癌，成为首个上市的Trop-2靶向药物。

该获批是基于ASCENT研究，IMMU-132在三阴乳癌后线临床研究的优异结果，直接绿灯通行，成功上市。TROP2靶点的药物在各癌种数据中也相继报道，泛癌种治疗趋势逐渐成型。

ASCENT研究

ASCENT研究是一项国际多中心、开放标签、随机、平行组、III期试验，入组了529例既往接受过至少2种化疗（包括紫杉醇）的复发难治转移性三阴乳腺癌患者，分别给予IMMU-132（SG，n=267，10mg/kg，第1,8天给药，21天为一个周期），以及医生选择的治疗化疗方案（TPC，艾日布林、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨，n=262），直至疾病进展或出现不可耐受**。

研究的主要终点是未发生脑转移患者的PFS，次要终点包括全部患者的PFS、OS、ORR、DoR、产生应答的时间（TTR），安全性（接受1剂药物以上的全部患者）。

SG组中位PFS为5.6个月（4.3~6.3），医生选择治疗方案组（TPC）为1.7个月（1.5~2.6），SG组可使疾病进展风险降低59%（HR=0.41, 95% CI：0.32~0.52，p＜0.0001）。患者按照年龄、种族、既往疗法、地区、是否接受过PD-1/PD-L1、是否发生肝转移分层后，也能观察到降低PFS改善的获益。

在次要终点方面，SG组相比TPC组改善了患者OS（12.1 vs 6 .7个月)，患者死亡风险降低52%（HR=0.48, 95% CI：0.38~0.59，p＜0.0001）。SG组的ORR为35%（82/235），TPC组仅为5%（11/233）。

总之，ASCENT研究证明IMMU-132可以成为经治转移性三阴乳腺癌患者的治疗新标准。

多年以来，在乳腺癌治疗领域，曲妥珠单抗独领风骚。然而近年来ADC药物的不断发展，HER2阳性乳腺癌治疗布局日新月异。就HER2+乳腺癌与TNBC这两大分支来看，多种ADC类药物在2020年乳腺癌中的研究推进均有不俗表现。但由于ADC的设计和生产过程复杂，需要对多个部件进行优化，导致了ADC的发展之路并不顺利，依然存在巨大的改良发展空间。ADC药物目前面临的诸多挑战包括：安全稳定性、均一同质性、肿瘤特性性抗原的发现等，这些都是目前研发人员在努力解决的问题。

事实上，目前的ADC药物已经为患者带来不错的疗效，新一代的ADC药物未来可期。

参考来源：

1.Von Minckwitz G , Huang C S , Mano M S , et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer.

2.https://www.targetedonc.com/view/phase-3-study-initiated-to-explore-adjuvant-trastuzumab-deruxtecan-in-her2-breast-cancer.

3.Schmid P, Adams S, Rugo H S, et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer.

4.Goldenberg DM, Cardillo TM, Govindan SV, et al. Trop-2 is a novel target for solid cancer therapy with sacituzumab govitecan (IMMU-132), an antibody-drug conjugate (ADC).