https://www.cphi.cn 2018-08-10 10:57 来源：药渡
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所以，解决上述问题就是下一代ADCs发展的目标，首先解决的问题是定点偶联，通过定点偶联会得到均一性高质量的新一代ADCs，常用的方法有在抗体中引入新的半胱氨酸用于偶联、引入非天然氨基酸后通过生物正交反应偶联和酶催化偶联等。通过定点偶联，也解决了高DAR的负面问题，目前已有负载量为15的IgG分子，正在进行I期临床试验。其次是优化linker连接，减少旁观者效应(bystander effect)——是指作为“弹头”的细胞毒素不仅杀死了肿瘤细胞，也杀死了旁边正常细胞，有研究称可还原的二硫键有旁观者效应，非还原性二硫键则没有；还有研究表明，极性的linker可以提高ADC的稳定性，减少MDR的表达(有研究称肿瘤细胞的抗药性是由于MDR1的过量表达导致的)。提高ADCs对肿瘤的渗透性也是影响药效的重要方面，没有IgG支架设计的ADCs已经有报道出来。
总结
ADCs的发展得益于单克隆抗体的出现，随着技术的发展与工艺的完善，ADCs的发展将会越来越好，会有更多效果良好的药物出现。同时ADCs的出现也给**天然产物的研究带来转机，人们希望发现越来越多的细胞毒素用于ADCs。将来，会出现更多形式的单克隆抗体，如纳米抗体、DARPins、单链可变肽段等。ADCs的发展将会对难治愈、易复发疾病带来治愈的可能，成为治疗这些疾病的一线用药。
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