6月25日，罗欣药业公告，子公司山东罗欣与韩国 HK inno.N Corporation（原 CJ HealthCare Corporation 公司）于 2021 年 6 月 23 日签署了《许可协议》，就引进替戈拉生注射剂产品达成协议。山东罗欣将获得该产品在中国的独家开发、生产和商业化的权利，同时HK inno.N Corporation将获得不超过 500万美元的首付款及销售里程碑付款。

       替戈拉生是钾离子竞争性酸阻滞剂类药物（Potassium-Competitive Acid Blockers，P-CAB），作为一种新型抑酸药物，有着全新的抑酸机制。替戈拉生通过氢键和离子键作用于静息或活化的H+/K+-ATP酶，从而抑制了该酶的构象改变，使之无法完成氢钾交换，起到抑酸作用。此外，药物吸收入血后可直接起效，无需在强酸环境下活化，可快速达到最高血药浓度，且不受饮食影响。替戈拉生注射剂主要用于治疗胃食管反流、上消化道出血和预防应激性胃黏膜损伤等。目前在全球范围内尚无P-CAB注射剂上市，罗欣药业抢先布局。

       开发P-CAB的必要性

       质子泵抑制剂（PPI）是继H2受体阻断药后的一类重要的抑制胃酸分泌药，在临床上可用于治疗消化性溃疡和胃酸分泌异常及相关疾病等。自1989年奥美拉唑问世以来， PPI彻底改变了上消化道疾病患者的用药习惯。这类胃酸分泌抑制剂最初是作为治疗反流性食管炎的药物开发的，后来被广泛用于胃酸相关和非胃酸相关性疾病。

       虽然PPI作为酸相关性疾病一线治疗药物已经使用具有30余年历史，但该类别药物在临床应用中还存在一些局限性需要改善。

       首先，PPI起效缓慢，用药后需要几天时间才能够达到最大效果。而且在三分之二的PPI使用患者中，由于起效缓慢，在第 一次用药后，胃食管反流病的反流症状没有得到充分缓解，并且一半的患者即使在治疗3天后仍然有症状存在。

       其次，PPI的作用受细胞色素P450（CYP）2C19多态性的影响。第三，PPI夜间效果并不令人满意，患者夜间酸突破（NAB）发生率较高。

       最后，虽然PPI需要酸性环境来活化，但PPI在酸性条件下是不稳定的，因此需要肠溶包衣，对制剂要求较高。

       为了克服酸相关性疾病上述未满足临床的需求，开发常规PPI替代制剂和新型H-K-ATP酶抑制剂尤为必要。P-CAB是全新机制的新一代抑酸药物，其以钾离子竞争性的方式可逆性地抑制胃壁细胞上的H+、K+-ATP酶，是一种可逆性K+拮抗剂，具有起效迅速、抑酸作用强且持久、不良反应少等优点。与PPI相比，P-CAB具有起效快，持久和可逆抑制胃H-K-ATP酶的作用。

       行业与市场表现

       PPI类药物临床用量巨大，曾一度占据消化性溃疡用药80%以上的市场份额，占据消化代谢类药物市场的14.4%。

       2018年中国公立医疗机构终端PPI注射剂市场达到240亿元，占国内化药注射剂市场的3.9%。2019年中国公立医疗机构终端PPI注射剂市场已达到400亿元，2020年国内市场规模约300亿元。

       国内已上市的艾司奥美拉唑（(又称埃索美拉唑）、雷贝拉唑、泮托拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑和艾普拉唑等6个质子泵抑制剂品种占据了消化性溃疡用药80%以上的市场，近几年市场占比变化明显：奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等市场快速下降，艾司奥美拉唑、雷贝拉唑、艾普拉唑迅速崛起。

       P-CAB药物，目前全球共上市了3款。分别是瑞伐拉赞（Revaprazan）、沃诺拉赞/沃诺拉生（Vonoprazan）和特戈拉赞（Tegoprazan）。

       01

       瑞伐拉赞

       首 个获得监管机构批准上市的P-CAB药物是韩国柳韩（Yuhan）公司开发的瑞伐拉赞，首先在韩国上市用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡及胃炎（目前该药物亦在印度获批上市）。瑞伐拉赞具有P-CAB快速起效的特点，但是，由于其具有较大的首过效应及低水溶性，口服生物利用度较差，酸抑制作用并不优于常规PPI，目前销售不佳。

       02

       沃诺拉赞

       第二个获得监管机构批准的P-CAB药物是武田的沃诺拉赞，于2014年12月首 次在日本获得批准，用于治疗与酸相关疾病，包括胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、预防服用低剂量阿司匹林期间胃溃疡或十二指肠溃疡的复发，预防服用非甾体类抗炎药（NSAID）期间胃溃疡或十二指肠溃疡的复发；同时还可辅助用于幽门螺杆菌根除。

       2018年3月，国家药品监督管理局药品审评中心正式受理了沃诺拉赞

       在国内的首 次上市申请。2019年12月18日，沃诺拉赞获得国家药品监督管理局正式批准，用于治疗反流性食管炎，商品名为“沃克”。

       沃诺拉赞2018年销售金额为4.9亿美元，2019年销售额为6.9亿美元，同比增长25%。在所有口服治疗胃及十二指肠溃疡药物中，销售量份额达到15.3%，销售金额份额达到28.1%，增长迅速，展示出良好的市场潜力。沃诺拉赞在中国的专利将于2026年到期，正大天晴、山东新时代、山东富创、石药等多家药企均有在仿制。

       03

       特戈拉赞

       特戈拉赞又名替戈拉生，最初由辉瑞公司研发，2008年授权给raqualiapharma（从辉瑞脱离）合作开发，2014年由raqualiapharma授权给CJ Healthcare，最终由CJ Healthcare在韩国研发成功，并于2018年7月获韩国食品药品安全部（MFDS）批准上市，用于治疗胃食管反流疾病和糜烂性食管炎的治疗。

       特戈拉赞起效快，可长时间控制胃液ph值。该药被认为是目前治疗胃食管反流疾病最 先进的药物，能显著克服PPI的缺点。

       在P-CAB新药开发领域，除了罗欣药业外，国内还有太瑞生诺与瑞士Cinclus pharma AG共同研制的X842及柯菲平医药的新药盐酸柯诺拉赞片，目前均处于Ⅱ期临床。

       目前，国内抑酸药市场竞争激烈，除艾普拉唑以外的五大传统PPIs药物均进入集采，而且相继有仿制药过评，如此竞争之下，国内抑酸药市场还有多少空间能够留给P-CABs药物尚不得知。

       随着沃诺拉赞进入国内，一场新的抑酸革命其实已悄然开始，替戈拉生注射剂能否快速在罗欣手中实现商业化，这关系到其后续的市场定位。不可否认的是，P-CABs在提高反流性食管炎黏膜愈合率，持久抑酸，减少夜间症状，服药时间不受进食限制有效提高患者依从性等方面具有显著优势，无疑是继PPIs之后，最受业内关注的酸相关性疾病新类别药物，将搅动该领域的市场格局。

       参考：

       1.罗欣官网；

       2.Yang X, et al. Vonoprazan: A Novel and Potent Alternative in the Treatment of Acid-Related Diseases. Digestive Diseases and Sciences. 2017;63(2): 302–311；

       3.Daewoong Pharmaceutical’s gastroesophageal reflux disease drug Fexuprazan obtained approval for a phase-3 trial in China. Retrieved Dec 30，2020, from https://www.prnasia.com/story/312176-1.shtml；

       4.PDB数据库。