2023年2月15日，江苏柯菲平医药股份有限公司（简称柯菲平）的1类新药盐酸凯普拉生片（keverprazan）获国家药监局（NMPA）批准上市，用于治疗十二指肠溃疡和反流性食管炎。

       十二指肠溃疡是见于胃肠道与胃液接触部位的慢性溃疡，其致病因素比较复杂且难以根治。反流性食管炎是一种胃酸从胃反流到食管的常见疾病，其能导致严重的疼痛和黏膜侵蚀，患者经常遭受胃灼热和胃酸倒流的痛苦。

       盐酸凯普拉生是一款钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），同时也是一种新型抑酸药物。那么它的作用机制如何？与传统质子泵抑制剂（PPI）相比，有哪些优势？目前国内P-CAB的市场格局是怎样的？

       P-CAB的作用机制和优势

       说起抑酸药，就不得不提质子泵抑制剂（PPI）。在胃壁细胞的微粒体内存在一种H+/K+-ATP酶，这就是质子泵。PPI在吸收入血到达胃壁细胞的分泌小管后，需在酸性环境下活化，然后与质子泵形成不可逆的二硫键，使其失去活性，从而起到抑酸作用。我国已上市的PPI药物包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾司奥美拉唑、艾普拉唑等。

       PPI是治疗反流性食管炎（RE）的主要药物，但是其存在几方面局限性：一、作为一种前体药物，PPI需在酸性环境中活化，且不稳定；二、PPI的半衰期通常为0.5-2.1小时，需要多次用药才能持久抑酸，这导致反流性食管炎患者症状控制不佳，尤其是夜间症状；三、PPI只能与活化的H+/K+-ATP酶结合，起效较慢；四、PPI的抑酸作用受CYP2C19基因多态性影响，因此不同的患者疗效差异较大，其中平均治愈率也仅有61.6%。

       一系列未满足的临床需求促使临床上亟需新一代抑酸药物的出现，P-CAB应运而生。作为一款钾离子竞争性酸阻滞剂类药物，P-CAB通过竞争性结合H+/K+-ATP酶的钾离子结合部位，起到抑酸作用。与PPI不同，P-CAB可直接抑制H+/K+-ATP酶，无需在强酸环境下活化。也就是说，无论 H+/K+-ATP 酶活化与否，P-CAB均可与之结合，抑酸作用更强。

       与PPI相比，P-CAB具有如下优势：一、作为一款活性药物，P-CAB无需进食后的酸激活（PPI须在餐前半小时服药）；二、P-CAB半衰期较长，抑酸效果更为持久，一天仅需服药一次，很大程度降低了NAB（夜间酸突破）的发生；三、P-CAB起效更为迅速，首日剂量即达到稳定抑酸浓度，无需服药数天累积叠加达到最 佳效果；四、P-CAB几乎不受CYP2C19基因多态性的影响，个体差异较小；五、P-CAB无手性影响，无需制成肠溶胶囊，为制药企业带来诸多便利。

       在《2020年中国胃食管反流病专家共识》中，已推荐P-CAB或PPI作为胃食管反流病的首选药物。那么盐酸凯普拉生作为一款P-CAB药物，其疗效如何呢？

       在一项III期、随机、双盲研究中，研究者比较了盐酸凯普拉生与PPI药物兰索拉唑治疗糜烂性食管炎（EO）的非劣效性和安全性。结果显示，在238例可评估患者中，在服用药物的第8周，盐酸凯普拉生组和兰索拉唑组患者的EO愈合率分别为95.8%和89.9%（p=0.081)，具有显著性差异。两组发生不良事件的比例分别为34.5%和25.2%，无显著性差异（p=0.156）。盐酸凯普拉生组无严重不良事件发生。

       国内P-CAB市场格局：仿制与创新药同台竞技

       现阶段，全球范围内，已获批上市的P-CAB药物仅有3款，分别为韩国Yuhan的瑞伐拉赞、日本武田的伏诺拉生以及CJ Healthcare的特戈拉赞，其中瑞伐拉赞是全球批准的首 款P-CAB药物。我国除了盐酸凯普拉生获批外，还有武田的富马酸伏诺拉生和罗欣药业的替戈拉生也在国内获批上市。

       富马酸伏诺拉生片于2015年2月在日本首次上市，获批适应症为胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、与低剂量阿司匹林联用用于预防胃溃疡或十二指肠溃疡、与非甾体抗炎药联用时抑制胃溃疡或十二指肠溃疡的复发以及协助根除幽门螺杆菌等。

       2019年12月，富马酸伏诺拉生片（商品名：沃克）进口获批用于治疗反流性食管炎，是首 款获批进入中国的P-CAB。随后富马酸伏诺拉生成功进入2020年国家医保药品目录。

       值得一提的是，伏诺拉生在中国的专利于2026年到期，目前已有一批仿制药企布局了伏诺拉生的仿制药，如正大天晴、山东新时代等。其中，山东新时代的富马酸伏诺拉生片摘得“首仿”，于2022年7月获得国家药监局批准上市。

       2022年4月，罗欣药业1类创新药替戈拉生片（商品名：泰欣赞）获批用于治疗反流性食管炎，成为中国第二款获批的P-CAB。目前，替戈拉生已通过2022年医保谈判。在作用机制方面，替戈拉生通过氢键和离子键作用于静息或活化的H+/K+-ATP酶，从而抑制了该酶的构象改变，使之无法完成氢钾交换，起到抑酸作用。

       除了替戈拉生片外，罗欣药业在P-CAB领域还布局了相关注射液产品。2021年6月，罗欣药业与HK inno.N Corporation公司达成合作，引进该公司的替戈拉生注 射 剂产品在中国的独家开发、生产和商业化权益。

       在P-CAB创新药布局方面，国内除了罗欣药业、柯菲平医药外，进度靠前的还有扬子江药业等。

       2021年3月，扬子江药业旗下上海海尼药业与韩国Daewoong Pharmaceutical（大熊制药）就P-CAB药物 Fexuprazan（盐酸非苏拉赞片）达成中国市场战略合作许可协议。根据协议条款，海尼药业将获得Fexuprazan的研发、销售和供应权益，向大熊制药最高支付68亿韩元首付款和136亿韩元里程碑付款。

       值得一提的是，大熊制药在2020年消化疾病周（DDW）上公布了Fexuprazan在韩国进行的III期临床数据，糜烂性食管炎患者在接受Fexuprazan治疗的第8周显示出99％的治疗率，并且无论从白天或晚上开始服用均可立即改善胃灼热症状。

       鉴于此优异疗效，NMPA允许Fexuprazan在中国直接进行III期临床试验。

       中国抑酸药物市场空间广阔。据世界卫生组织数据显示，我国城镇人口消化系统疾病发病率达到11.2%，与欧美许多发达国家基本持平。随着生活方式和用药习惯的改变，国内消化道酸相关性疾病的发病率逐年递增。目前，国内P-CAB市场已形成仿制药和创新药同台竞技的局面，国内P-CAB获批药物初现“三足鼎立”局面，未来市场格局如何转变，我们持续关注。

       参考来源：

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       2.Im WB, Blakeman DP, Mendlein J, Sachs G.(1984) Inhibition of (H+ + K+)-ATPase and H+ accumulation in hog gastricmembranes by trifluoperazine, verapamil and8-(N,N-diethylamino)octyl-3,4,5-trimethoxybenzoate. Biochim Biophys Acta770:65–72.

       3.Hunfeld NG, Touw DJ, Mathot RA, et al.?A comparison of the acid-inhibitory effects of esomeprazole and pantoprazole in relation to pharmacokinetics and CYP2C19 polymorphism. Aliment Pharmacol Ther. 2010 Jan;31(1):150-9. doi: 10.1111/j.1365-2036.2009.04150.x.

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       5.《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2020年)》. http://www.nhsa.gov.cn/art/2020/12/28/art_37_4220.html.Maret-Ouda J, SR Markar and J Lagergren. Gastroesophageal Reflux Disease: A Review. JAMA. 2020; 324:2536-2547.

       6.Daewoong Pharmaceutical unveils Phase 3 clinical data of Fexuprazan, a novel potassium-competitive acid blocker, May,2020.