解离和PKa

       绝大多数化合物含有可离子化基团，在水溶液中，部分化合物离子化变成离子化化合物，PKa显示了化合物在水中的离子化能力。

       酸性化合物：

       HA=H++A-

       PKa= -log([H+] [A-]/[HA])

       PH= PKa+log([A-]/[HA])

       碱性化合物：

       HA+=H++B

       PKa= -log([H+] [B]/[HB+])

       PH= PKa+log([B]/[HB+])

       根据相似相容原理，离子化化合物在水中溶解度高，有机相溶解度低；游离化合物则相反。化合物的解离以相反方向同时影响其溶解度和渗透性，进而影响化合物的生物利用度。通过PKa测定，可以了解化合物在体内的溶解、渗透过程，为合理开发制剂提供参考。PKa也会影响成盐离子的选择，可以根据PKa选择适当的成盐形式，成盐的反离子应与相应化合物的PKa相差大于2，一般2-3为宜，这样保证盐型的溶解度远大于游离化合物。

       亲脂性和log P (Log D)

       新化合物需要具有合适的亲脂性才能穿过细胞膜的脂质双分子层，尤其化合物主要是通过被动扩散渗透。亲脂性评估一般通过Log P或Log D来表示。

       Log P：在化合物的所有分子均以中性形式存在的PH条件下，其在一种有机相(如正辛醇)和一种水相(如缓冲液)中分配系数的对数即LogP。

       Log P = Log([化合物有机相]/[化合物水相])

       Log D：某一特定的PH(x)下，化合物部分以离子形式存在，部分以中性分子形式存在；此PH下的化合物在一种有机相和一种水相中分配系数的对数即为Log D。

       Log DPH = Log([化合物有机相]/[化合物水相])

       在药物开发的早期阶段，为提高化合物与靶标蛋白的结合能力，一般新药的脂溶性问题不大。如若化合物亲脂性较低，制剂开发可考虑制备成脂质体等剂型。

       渗透性

       渗透性是药物通过某个生物膜屏障的速度，其是药物发挥作用的必要过程。渗透性机制一般包括被动扩散、主动转运、胞吞、外排和细胞旁路，其中被动扩散占主要机制。被动扩散是浓度梯度驱动，化合物总是从高浓度区向低浓度区转移。在被动扩散转移过程中，化合物必须通过高度非极性的脂质双层膜，故亲脂性化合物的渗透性更高。基于上述原因，生理体系的PH和化合物的PKa在被动扩散中起着重要作用。酸性化合物在PH＜PKa环境下以游离态为主，其被动扩散强；在PH＞PKa环境下以离子态为主，其被动扩散弱；碱性化合物反之。

       化合物渗透性一般可通过平行人工膜渗透性测定(PAMPA)、Caco-2细胞法；吸收收完全的药物具有较高的表观渗透系数(Papp>1×10-6) 而吸收不完全的药物的渗透系数则较小(Papp< 1×10-7) 。如果药物的渗透性较差，则在制剂过程中需要考虑添加吸收促进剂。

       化合物的强制降解试验和稳定性试验

       由于制剂的处方工艺开发主要涉及的是物理变化，除了可能存在的原辅料的配伍禁忌外，制剂的稳定性主要有化合物的稳定性决定。实践过程中一般考察化合物的强制降解实验(酸、碱、光照、强氧化剂等)和稳定性实验来积累新化合物的化学稳定性数据。新化合物稳定性考察可参考ICH Q1 A、ICH Q1 B。

       小结

       新化合物处方前研究对制剂处方开发意义重大。通过对新化合物的理化性质的深入研究，发现并总结新化合物的特性，

       参考文献：

       1.生物药剂学在药物研发中的应用

       2.安塞尔药物剂型给药系统

       3.类药性质：概念、结构设计与方法

       4.固体口服制剂的研发

       5.应用生物药剂学与药物动力学

       6.药物生物利用度

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