蛋白降解靶向嵌合体 （PROTAC）是一种特殊的蛋白降解技术, 使用一个Linker，一端连接目标蛋白的抑制剂，另一端连接泛素连接酶E3的结合配体分子。PROTACs代表了一种化学敲降策略，泛素连接酶作为细胞天然处理垃圾系统的一部分，将“泛素“这个标签标记到有缺陷或受损的蛋白质上。之后，细胞的蛋白酶体便自动识别这个标签，从而有效规避传统小分子药物的短板，有着巨大的应用潜力。（具体过程如下图）

       随着时间慢慢推移，近几年来PROTACs技术进入前所未有的发展阶段。科学家们逐渐看到了该技术绝对的优势，不仅可以让非药物靶点（undruggable）转变为可行的药物靶点（druggable），还能化解现有靶点耐药性的问题。或许新型抗肿瘤重磅药物已然来临。

       国内研究：PROTACs克服淋巴瘤耐药性

       2018年6月6日，清华大学药学院饶燏教授及其团队在《Cell Research》杂志上发表了一篇论文在体外实验中证实：针对B细胞恶性肿瘤临床一线药物依鲁替尼（全球首个获批上市的BTK抑制剂） 的耐药性，可借助PROTACs技术通过 BTK蛋白降解剂靶向降解C481S突变的BTK蛋白来有效克服。

       3月11日，饶燏教授及其团队又在Nature子刊《Leukemia》杂志上发表了最新体内实验的结果。结果表明，利用PROTACs技术降解多种突变型BTK蛋白，能够有效抑制对依鲁替尼耐药的非霍奇金淋巴瘤（B细胞恶性肿瘤的一种）发展。研究人员们也表示，或许PROTAC策略（蛋白质降解而不是抑制）可以作为未来耐药性癌症的一般和强有力的治疗方法。

       在此次论坛大会上，饶燏教授表示，之所以会选择BTK作为研究靶点，一方面是因为它是一个与B细胞恶性肿瘤相关的十分重要的靶点，另一方面是由于患者对依鲁替尼的临床耐药性日渐严重， 需要一种新的药物来帮助患者获得生机。因此，他和团队借助PROTACs技术，探究明星抗癌药真实的临床耐药问题。接下来，他们也将进一步深入开展关于小分子蛋白降解剂在多数靶点上的应用，以求解决更多耐药性问题或开发出新的抗肿瘤重磅药物。

       国际视角：靶向蛋白质降解剂临床试验已启动

       Amgen全球研究高级副总裁Raymond Deshaies作为Crews教授的早期合作者，对此技术表现出极大的兴趣。 在一次采访中，他说到，如今这个技术不仅吸引着来自包括罗氏，辉瑞，默克，诺华和葛兰素史克等巨头制药公司数十亿美元的投资，还推断几乎每家公司都有PROTACs技术所适用的潜在项目存在。

       就在5月29日，由Crews教授创立的基于目标蛋白质降解创造了新型药物Arvinas公司终于获得美国食品和药物管理局 （FDA）首个批准，允许其用于治疗选择性靶向和降解雄激素受体（AR）蛋白的患有转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）男性的口服蛋白降解剂ARV-110招募1期临床试验患者。

       在6月25日，Arvinas公司再次获得FDA批准其用于选择性地靶向ER治疗的局部晚期或转移性ER阳性/ HER2阴性乳腺癌癌症的口服蛋白降解剂ARV-471于2019年第三季度开始1期临床试验。

       结语

       正如饶燏教授所说的那样：未来，将是PROTACs的时代，2019年到2021年将是这一领域爆发的时期。这项技术不仅吸引了包括Arvinas，C4 Therapeutics和Kymera Therapeutics等公司专注于改良靶向降解剂的化学特性，也将给我们带来了无限的可能。这可能是药物开发领域颠覆性的技术，也请我们共同瞩目这一技术的盛大到来！