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致敬PROTAC技术!破解“不可成药”蛋白靶点密码,或成下一代重磅疗法

https://www.cphi.cn   2019-07-19 15:42 来源:生物探索

未来,将是PROTACs的时代!该技术不仅可以让非药物靶点(undruggable)转变为可行的药物靶点(druggable),还能化解现有靶点耐药性的问题。或许新型抗肿瘤重磅药物已然来临。

       2019年7月12至13日,由药时代主办的“新靶点 新技术 新机遇 助力新跨越!—— 2019中国抗肿瘤药高峰论坛”在上海成功举办,在这场业界最前沿的会议上,各位专家精心准备的报告可谓是让人“听君一席话,胜读十年书”,精彩纷呈的内容也获得全场一致好评。

       来自清华大学药学院的饶燏博士在论坛大会上所带来的报告《小分子靶向蛋白质降解——生物医药最前沿》引起了全场最热烈的掌声与讨论。他所研究的蛋白降解靶向嵌合体(PROteolysis TArgeting Chimeria, PROTAC)技术也引起了众人的强烈关注。

       目前,这一技术已然在国际悄悄“走红”。《Nature》杂志在今年3月20日发文对此进行评价:”基于PROTACs技术的蛋白降解剂或许会成为下一个重磅药物。”那么,这么重要的信息,我们怎么能错过呢?!下面,让我们走近 PROTACs的前世今生,提前了解这个即将到来的抗肿瘤药界的“重磅炸 弹”吧。

       PROTACs技术:蛋白质降解剂通过劫持细胞的天然系统处理用过的或错误折叠的蛋白质来解决棘手的药物靶点。这些分子将引起疾病的蛋白质连接到E3泛素连接酶(1),募集E2蛋白并标记蛋白质以进行泛素化(2)并随后分解成蛋白酶体中的氨基酸(3)。然后分子继续重复该过程。

       PROTAC的来源

       2018年2月19日,发表在《C&EN News》杂志上的一篇由Lisa Jarvis撰写的PROTACs技术综述,第一次系统的介绍了这一技术20年来的发展。作者评价到:自从人类基因组被解读以来,研究人员就在试图靶向成千上万导致疾病的蛋白。但目前可知的仅有10%的蛋白能作用于小分子调控,10%能作用于大分子调控,而剩下80%的蛋白质靶标在现有技术面前几乎“无药可用”。蛋白靶向降解 (Targeted protein degradation) 或许能够成为挽救这一惨淡局面的新兴药物研发方向。

       追溯其起源,蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC),可以说是一项源于诺贝尔化学奖的技术。2004年10月6日, 色列科学家Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美国科学家Irwin Rose, 因共同发现了泛素(Ubiquitin, Ub)调节的蛋白降解过程被授予诺贝尔化学奖。基于这一机制,Raymond J. Deshaies(美国两院院士)和Craig M. Crews(Arvinas公司创始人)等人在2001年最早提出了PROTAC这个概念,并成功地设计和合成了第一代PROTACs双功能分子用于降解甲硫氨酰氨肽酶2(MetAP-2)。但由于这些基于大而笨重的肽而起连接作用的化合物很难以进入细胞,第一代PROTACs宣告失败。

追溯其起

       直到2008年,Crews教授及其同事设计出了第二代PROTACs:基于E3的泛素蛋白连接酶MDM2, 是一种可用于降解雄激素受体(AR)的小分子蛋白降解剂。2015年是小分子PROTACs研究成果丰硕的一年,Crews教授及其团队开发出一种结合VHL的PROTACs,使用该技术可使多种蛋白的水平降低超过90%基于CRBN配体的PROTACs开发。此时,研究人员才开始相信,PROTACs技术或许能够变成药物。

       PROTAC:小分子版本的RNAi干扰技术

       与传统小分子药物阻断蛋白质功能不同的是,蛋白靶向降解药物力图将小分子设计成为新型药物,通过蛋白酶(proteasome) 的自然降解作用能将药效发挥的更完整。

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