山雨欲来风满楼。全球内卷式药品研发形势下，PROTACs引起科研人员极大兴趣。

       抑制蛋白催化活性、降解蛋白、靶向不可成药靶点，种种特点令人垂涎欲滴。

       更具吸引人的是，全球尚未有PROTACs药物获批上市，谁将最 先撞线？

       01

       PROTACs作用机制及优缺点

       PROTACs是近几年研究火热的一门领域，它是由三部分组成的异型双功能分子，包括目标蛋白（POI）的配体、E3泛素连接酶的配体以及连接这两部分的连接链（图1）[1]。

       当PROTACs进入体内后可招募E3连接酶靠近靶标蛋白，使靶标蛋白泛素化，随后被蛋白酶体降解。

       随着技术的发展，目标蛋白配体的类型也越来越多样化，包括小分子、多肽和核苷酸等，基于肽的配体能够选择性地结合小分子难以靶向的POI的宽或浅口袋[1]。

       PROTACs有靶向不可成药靶点、效率高和克服耐药性等优点。PROTACs诱导的降解是形成具有泛素化能力的三元复合物，而不依赖于直接阻断一个活跃的位点。因此，可以使用PROTACs降解那些有小分子结合配体，但这些小分子疗效不佳的靶标蛋白，扩展了可成药靶标。

       PROTACs还具有催化作用，避免了像小分子长时间占有才能发挥药效。而且PROTACs是降解整个蛋白，可以破坏蛋白质的酶和非酶功能（例如支架）或转录功能，而不是单单抑制蛋白的活性，可以克服传统小分子的耐药性。

       当然PROTACs也有它的局限性，它的分子量大，一般口服成药性差，为了克服这个问题，人们从靶蛋白的配体，E3泛素连接酶配体和连接链三部分进行优化，并且开发了一些前药策略等。

       02

       最快进展3期临床，

       在研PROTACs药物分析

       目前，全球药企持续加码PROTACs药物，不仅包括辉瑞、艾伯维、赛诺菲等制药巨头，也包括一些新成立的专门开发PROTACs的公司如Arvinas、C4 Therapeutics和Kymera Therapeutics等，目前有大约20个降解剂进入临床。

       但尚未有PROTACs药物获批上市，其中Arvinas的降解ER的ARV-471是进展最快的PROTAC，处于临床3期，用于治疗ER+/HER2-乳腺癌。

       Arvinas：ARV-471、ARV-110和ARV-766

       Arvinas是著名的专注于PROTACs的公司，其有三款产品在临床上，包括临床3期的ARV-471、临床2期的ARV-110和ARV-766，除此之外，还有多款产品在临床前，如靶向BCL6、AR-V7、HPK1和KRAS G12D/V的PROTACs等。

       ARV-471是由Arvinas原研的一款口服生物可利用的PROTAC，旨在特异性靶向和降解ER（雌激素受体），用于治疗早期和局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者。

       2021年7月，辉瑞以支付潜在高达24亿美元与Arvinas达成合作，共同开发和商业化ARV-471。

       ARV-471也是目前首 款进入临床3期的PROTAC，辉瑞和Arvinas于去年12月16日Clinicaltrials.gov网站上注册了ARV-471的首 个三期临床VERITAC-2试验（NCT05654623），用于治疗晚期复发性乳腺癌。该三期临床计划入组561例晚期复发性乳腺癌患者，与氟维司群头对头对照，预计2024年初步完成。

       近期，Hamilton等人进一步更新了在额外13个月的随访后1期剂量递增数据：截至2022年11月1日，在可评估的患者中临床获益率（确认完全或部分缓解或疾病稳定24周的比率）为37%。在64例基线可测量疾病患者中，6例确诊和4例未确诊部分缓解[2]。

       ARV-471在所有剂量下仍然具有良好的耐受性，并在ER+/HER2-晚期乳腺癌的大量预处理患者中显示出临床活性，PK是剂量依赖性的，高达500 mg[2]。

       ARV-110和ARV-766是研究性口服生物可利用的PROTACs，旨在选择性靶向和降解AR（雄激素受体），正在开发作为男性前列腺癌的潜在治疗方法。在临床前，除了具有AR突变或扩增的肿瘤外，这两种研究药物在野生型肿瘤模型中都显示出活性，这两种药物都是对目前可用的AR靶向疗法耐药的常见机制。

       今年ESMO会议上，Daniel Petrylak博士报道了ARV-110治疗mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）的1/2期临床结果：截至2023年8月11日，1/2期研究中有153名患者每天接受420 mg ARV-110治疗，AR配体结合域患者中每个PCWG3的中位rPFS为8.2个月，AR 878/875亚组的中位rPFS为11.1个月（图2）[3]。

       在≥1个月的PSA随访后，36.4%和50.0%的AR配体结合域患者（n=44）以及AR 878/875亚组（n=26）中分别观察到53.8%和65.4%的患者PSA下降≥50%和≥30%，AR L702H突变的存在大大降低了ARV-110的功效，因此ARV-110是一种可降解除L702H以外的所有AR LBD突变的降解剂。

       但是在所有AR LBD突变，尤其是AR L702H的出现率随患病时间推移而增加。因此Arvinas在开发第二代AR PROTAC化合物ARV-766，ARV-766是一种泛AR PROTAC，旨在降解野生型AR和所有临床相关的AR突变，包括L702H。

       今年ESMO会议上，Arvinas公布了ARV-766的一项临床结果：ARV-766使41%带有任何LBD突变mCRPC患者达成PSA50，并使50%携带ARL702H突变肿瘤mCRPC患者达成PSA50（图3）[4,5]。

       由于ARV-766更广泛的降解特征，预估在接受NHA疗法后的患者群中，ARV-766的可治疗患者群体是ARV-110的3倍。而且，ARV-766亦展现优于ARV-110的耐受性数据，PFS数据预计将于2024年公布，ARV-766有可能成为mCRPC中首 创和同类最 佳的PROTAC。

       C4 Therapeutics：CFT1946、CFT8919以及CFT8634

       C4 Therapeutics也是国外一家著名的从事降解剂的公司，临床上有多款降解剂，包括分子胶CFT7455和PROTACs CFT1946、CFT8919以及CFT8634（图4）。

       CFT1946是一种基于CRBN的BRAF V600X口服生物可利用的BiDAC?降解剂（或双功能降解激活化合物），它对BRAF V600E突变有很好的抑制活性以及选择性，目前正处于1/2期临床试验中，用于治疗BRAF V600突变实体瘤，包括非小细胞肺癌、结直肠癌和黑色素瘤（图5）[6]。

       CFT8919是由C4 Therapeutics研发的一种BiDAC降解剂，旨在有效和选择性地对抗EGFR L858R突变的NSCLC患者。

       今年5月30日，贝达药业与C4 Therapeutics达成合作协议，贝达药业以3500万美元取得在中国开发、制造和商业化CFT8919的权利，并可获得前述区域以外约定比例的销售提成。

       随后9月份，中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示，C4 Therapeutics和贝达药业已联合递交了1类新药CFT8919片的临床试验申请。

       CFT8634是一种口服生物可利用的选择性双功能BRD9降解剂，在滑膜肉瘤PDX模型中显示出剂量依赖性抗肿瘤活性。

       CFT8634的一项临床1期早期结果表明：在数据截止日期（2023年8月29日）接受剂量水平递增的CFT8634治疗的32名患者中，CFT8634预处理的滑膜肉瘤和缺乏SMARCB1的肿瘤患者中显示出可控的安全性，未观察到与TEAE的发生率/严重程度有明确的剂量依赖性关系[7]。

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       小结

       目前，临床在研的PROTACs药物有20多款，涉及的靶点越来越多样，包括ER、AR、EGFR、BRAF、IRAK4和BRD9等，相信不久的将来，会有首 款PROTAC药物获批上市。