2020年03月26日，历经挫折，Zeposia (ozanimod) 终在美国率先获批上市，成为第2个获批的新一代S1P受体调节剂，获批适应症RRMS。曾因活性代谢产物cc112273问题，收到RTF，Zeposia比预计的获批时间推迟近2年。

       多发性硬化症的发病率欧美远高于亚洲地区，相比较而言，欧美> 100 人/10万人，中国0.5人/10万人，约是200倍。虽然仍没有特异性的对本治疗方案，目前疗法重要目的是为了缓解疾病进展，但是各种疗法安全性和临床获益在逐步改善和提高。

       其中，Tecfidera (富马酸二甲酯)，Gilenya (芬戈莫德)，Aubagio (特立氟胺)为代表的口服多发性硬化症治疗药物占市场份额约50%。

       数据根据各公司财报数据整理

       本文主要关注的便是口服多发性硬化症治疗药物的其中一大类，S1P受体调节剂，目前包括3种，Gilenya，Mayzent，Zeposia，以及处于上市审评阶段的ponesimod。初步讨论，新一代S1P受体调节剂的开发方向，心动过缓为代表的心血管不良事件的原因。

       一．S1P受体调节剂的10年：从芬戈莫德到ozanimod

       如上文，口服多发性硬化症治疗药物中，芬戈莫德为代表的S1P受体调节剂是其中一类重要的治疗方案。

       口服多发性硬化症药物

       3种S1P受体调节剂对比

       2010年，诺华开发上市了全球首个S1P受体调节剂芬戈莫德，由于药物对S1P受体5个亚基的选择性差，首次服用时，药物需要严格心率监测，芬戈莫德所引起的心血管风险 （心动过缓、血压升高）、胃肠道反应等也饱受质疑。

       Multiple sclerosis. Nat Rev Dis Primers 4, 44 (2018).

       二．口服多发性硬化症药物：S1P受体调节剂临床获益和依从性具有优势

       笔者根据药品信息，整理了各类多发性硬化症药物关键临床数据对比，这其中，口服多发性硬化症药物中，S1P受体调节剂均能够有效降低多发性硬化症患者疾病进展风险，其中，S1P受体调节剂治疗后，患者年复发率0.2左右，能过给患者带来显著临床获益。

       备注：以上各个ARR均是来自最佳临床获益值

       三．S1P受体5个亚基：提高药物选择性和安全性是新一代药物开发的重点

       S1P受体调节剂疾病治疗理论基础，S1P受体调节剂能够通过激动S1P间接导致S1P1的"功能拮抗作用"，从而抑制na?ve/激活的 T细胞从淋巴结迁移，减少CNS中炎症性淋巴细胞数量，Myelin的损伤将会受到控制，从而缓解多发性硬化症疾病进展。这是这类疾病修正疗法的核心理论。

       https://doi.org/10.1155/2012/970789

       S1P受体各个亚基中S1PR1在多发性硬化症中起着关键作用

       S1P受体各个亚基与在开发中的S1P受体调节剂

       https://doi.org/10.4062/biomolther.2016.160

       芬戈莫德获批上市给多发性硬化症治疗带来突破，但是芬戈莫德的长半衰期、心动过缓和低选择性也是值得关注的一个问题，近期的研究表明：

       1. S1PR1在多发性硬化症中起着关键作用；

       2. S1P 3/4/5亚基与多发性硬化症的作用仍不清晰；

       3. 心动过缓不良事件与S1P1可能是有关系的，主要原因是S1P1依赖的GIRK的激活。可参考(https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2005.00754.x; doi: 10.1111/j.1476-5381.2012.02061.x)

       提高选择性，改善药物半衰期、提高安全性是新一代药物开发需要首先解决的问题，因此诞生了西尼莫德、ozanimod、ponesimod！

       芬戈莫德、西尼莫德、ozanimod、ponesimod的S1P受体选择性

       doi:10.1007/s40263-015-0261-z

       S1P受体调节剂安全性对比：ozanimod具有明显优势

       doi:10.1007/s40263-015-0261-z

       在新一代S1P受体调节剂中，选择性均明显提高，但是，心动过缓为代表的心血管不良事件仍能观察到，这可能提示心血管事件是刻在这类药物灵魂中不良反应，无法避免。但是，从临床数据看，相比较而言，03月26日获批上市的Zeposia (ozanimod) 安全性最为优异，同类最优，心血管事件不良事件发生率明显低。

       Zeposia (ozanimod) 美国成功获批上市也是百时美施贵宝收购Celgene后又一里程碑式进展，但同时值得注意的是，多发性硬化症市场中，CD20类单抗是一类颇具竞争力的创新方案，同时BTK抑制剂为代表的创新疗法正在涌现，Zeposia (ozanimod)仍面临着激烈的市场竞争！参考《多发性硬化症：CD20单抗革新治疗方案，BTK抑制剂能否打开新局面》《2019 ECTRIMS：ofatumumab将成为多发性硬化症市场重磅炸 弹》

       作者简介：1°C，医药行业从业人员，希望自己的专业文字会越来越有温度，医药知识能够服务更多人，打破信息知识的壁垒！

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