2018年5月4日Celgene在一份声明中提到，其将会在2019年初再次向FDA提交复发性多发性硬化症新药Ozanimod的NDA申请，因今年2月底FDA以该药物的非临床和临床药理学证据不足而拒绝全面审查，这段时间内Celgene会进行Ozanimod非临床试验的补充性研究以满足FDA的要求。

       多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）是一种中枢神经脱髓鞘疾病，患者的免疫系统会对自身神经外部包裹着的髓鞘进行攻击导致髓鞘受损，最终患者甚至会丧失自主行走能力。全球有超过250万人受MS影响，其中复发性多发性硬化症（Relapsing Multiple Sclerosis，RMS）是最为常见的一类，占到了初诊患者总体比例的85%，而目前针对MS的治疗方案还较为有限。

       Ozanimod结构（图片来源于molbase）

       Ozanimod是Celgene研发的一款治疗RMS的候选药物，其在2015年通过对Receptos的收购进入到Celgene的研发管线中。Ozanimod是一种全新的口服药物，能选择性地调节两款鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine 1-phosphate）受体S1PR1与S1PR5。Ozanimod一方面可以缓解免疫系统对神经髓鞘进行攻击，另一方面可以促进髓鞘再生，在减少损伤和加强修复双重作用用，研究人员认为Ozanimod在改善RMS的症状中具有很大的潜力。

       Celgene也将Ozanimod看成其未来的重磅药物进行研发，2017年Celgene公布的两项大型III期临床试验SUNBEAM和RADIANCE的结果表明，与MS的一线治疗药物干扰素betra（Avones）相比，Ozanimod可以显著降低MS患者的复发频率和脑萎缩。SUNBEAM（N=1346）和RADIANCE研究（N = 320）均为多国、双盲、双模拟、随机的III期临床试验，纳入临床稳定MS患者，随机口服Ozanimod 0.5或1 mg/日，或肌注Avones 30 ug/周。SUNBEAM研究周期为13.7个月，RADIANCE研究为2年。

       2017年底Celgene信心满满地向FDA递交了Ozanimod的上市申请，然而2018年2月底却收到FDA拒绝开展全面审查的通知，理由是Ozanimod的非临床和临床药理学证据不足。这无疑给Ozanimod的上市带来了更多的不确定性，当天就使Celgene的股价下跌了近6.8%，但Celgene还是对Ozanimod充满信心的。

       2018年5月4日，Celgene在一份声明中提到将会在2019年初再次向FDA提交Ozanimod的NDA申请。2月底收到FDA拒绝全面审查的书面通知后，Celgene与FDA的进一步沟通得知，FDA主要对Ozanimod的一种主要的、具有活性的代谢物（CC-112273）抱有疑虑，其半衰期长达10-13天，而文件中缺乏足够的关于CC-112273的研究。

       Celgene相信不需要再进行相关的临床试验，仅仅Ozanimod的非临床研究就可以满足FDA的要求。前期的研究表明，代谢物CC-112273在人体内的AUC占比接近90%，可以确定为Ozanimod发挥效用的关键代谢物。也就是说，在几乎所有的临床II/III期试验中，Ozanimod优异的临床收益均得益于代谢物CC-112273，因此Celgene认为不需要进行临床试验，FDA需要的Ozanimod代谢物CC-112273的相关研究在非临床中就可以完成。因此，Celgene表示2019年初再次提交Ozanimod的NDA中将会包括补充的非临床研究和对现有PK/PD数据的添加分析，而临床试验的有效性安全性将不包含在内。

       一款新药的上市要经历多个阶段，包括临床前研究、新药临床试验审批（Investigational New Drug，IND）、临床试验和新药上市审批（New Drug Application，NDA）。Ozanimod的临床试验数据充分相信应该可以得到FDA的认同，而现在FDA认为Celgene的临床前研究数据不充分，对于Ozanimod的药理认识不足尤其是代谢方面，目前Celgene需要补充相关的动物实验以对Ozanimod的药理进行足够的说明。此外，这件事告知我们新药上市审查严格，每个阶段的研究必须充分可信才可以增加通过的机率获得上市。

       参考来源：

       1. Celgene works to calm down anxious investors, promising to re-file ozanimod at the FDA in early 2019；

       2. Celgene Reports First Quarter 2018 Operating and Financial Results。

       作者简介：知行，生物化工硕士，从事细胞培养方面的研究。工作之余密切关注国内外医药行业动态以及研究进展，用简单的语言讲述不简单的未来，一个不断前行的医药人。

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