2021年3月22日，强生旗下杨森公司宣布，创新疗法Ponvory（Ponesimod）在美国上市，用于治疗复发性多发性硬化症（MS）成人患者。

       Ponesimod是一款口服特异性鞘氨醇-1-磷酸受体1（S1P1）调节剂。这类药物能够通过抑制S1P1受体的活性，将淋巴细胞束缚在淋巴结中，从而降低循环淋巴细胞的数量。因此，更少炎症细胞能够进入中枢神经系统伤害髓鞘。髓鞘是包围神经的保护层，在MS患者中受到免疫细胞的攻击而受损。

       获批依据

       Ponesimod的批准主要是基于一项关键性头对头临床3期研究OPTIMUM，在全球28个国家162个临床中心开展，共入组1133例复发型多发性硬化症（RMS）成人患者，主要终点是年复发率（ARR）。结果显示，治疗108周后，与赛诺菲的特立氟胺相比，Ponesimod的ARR显著降低30.5％。此外，缓解疲劳的次要终点也得以满足，并且大脑中的合并孤立活动病灶（CUAL）也降低了56％。

       什么是MS

       MS是一种慢性中枢神经系统自身免疫性炎症性疾病，影响全球230万人，受影响女性多于男性。该病特征是脱髓鞘和轴突丢失，导致神经功能受损和严重致残。MS的主要亚型是RMS，占MS患者的85%，包括临床孤立综合征（CIS）、复发-缓解型多发性硬化症（RRMS）和活动性继发性进行性多发性硬化症（SPMS）。复发被定义为新的、恶化的或复发的神经症状，持续24小时以上，无发热或感染。复发可能在数天或数周内得到完全缓解，或导致持续的残缺和残疾的累积。

       除了Ponesimod外，目前已上市的治疗多发性硬化症的S1P受体调节剂还有三款，分别是Fingolimod (芬戈莫德)、Siponimod(西尼莫德)和Ozanimod。

       Fingolimod (芬戈莫德)

       2010年获FDA批准上市，是首 个S1P受体调节剂和口服给药的新型免疫抑制剂，主要通过促使淋巴细胞回迁至淋巴结和调节神经细胞的S1P受体。Ⅲ期临床研究结果显示，与干扰素相比，芬戈莫德可显著降低RRMS的年复发率和残疾进展，复发率可降低近50%。

       2019年7月19日，诺华制药（中国）宣布，中国国家药监局（NMPA）批准芬戈莫德用于治疗10岁或10岁以上的RMS患者。此前，该药曾被NMPA药品审评中心入选第一批《临床急需境外新药名单》。

       Siponimod(西尼莫德)

       西尼莫德是新一代、选择性S1P受体调节剂。西尼莫德特有双重机制，一方面阻止淋巴细胞进入MS患者中枢神经系统，起到抗炎作用；另一方面能直接在中枢神经系统发挥促进髓鞘再生提供神经保护作用。

       西尼莫德的获批是基于III期EXPAND研究的开创性数据，是在广泛的SPMS患者群体（1651名EDSS评分3.0-6.5的SPMS患者）中开展的最大规模的随机、双盲、安慰剂对照临床研究，评估了西尼莫德在SPMS患者中的长期疗效和安全性。研究结果显示，西尼莫德显著降低了3个月确证残疾进展风险（与安慰剂相比降低21%，P=0.013；在筛查前2年存在复发活动性患者中，与安慰剂相比降低33%，P=0.0100）。同时，西尼莫德显著降低6个月残疾进展风险（与安慰剂相比降低26%，P=0.0058），并将年化复发率降低了55%。同时，在包括认知、MRI疾病活动和脑容量损失（脑萎缩）方面也表现出积极的结果。

       Ozanimod（Zeposia）

       Ozanimod是一种S1P受体调节剂，与S1P受体1和5位具有高亲和力。Ozanimod阻止淋巴细胞从淋巴结流出的能力，从而减少外周血中淋巴细胞的数量。Ozanimod在多发性硬化症中发挥治疗作用尚不清楚，但可能涉及减少淋巴细胞向中枢神经系统的迁移。2020年4月，FDA批准0.92毫克的Ozanimod用于治疗RMS，包括临床孤立的综合症，复发性疾病和活动性继发性进行性疾病。

       此次批准是基于一项关键的、三阶段、多中心、随机、双盲、主动对照试验SUNBEAM，结果显示，与活性对照干扰素β-1a疗法相比，Ozanimod在治疗第一年中将患者的年复发率ARR降低48%。同时，它将患者的T1-GdE大脑病变数目降低了63%。

       国内企业S1P受体调节剂研发情况

       CBP-307

       CBP-307是康乃德自主研发的全新第二代S1P1激动剂，将用于治疗多种不同的自身免疫疾病，包括多发性硬化症、银屑病和炎症性肠病等。在两项已完成的1期临床研究中，CBP-307已表现出出色的安全性和有效的T细胞调节活性，以及优异的药代动力学和药效学特征。CBP-307目前正在进行两项2期研究，以评估其对中重度溃疡性结肠炎和中重度克罗恩病患者的疗效和安全性。

       Etrasimod

       Etrasimod是一种新一代、口服、高选择性S1P受体调节剂，具有同类更具优势的潜力。基于现有的研究数据及其选择性地与S1P受体1、4和5结合的特点，与现有同类药物相比，Etrasimod可能具有更好的安全性与有效性。前期的临床试验中Etrasimod显示出了可能是同类最 佳的药代和药效动力学，具有起效快及T淋巴细胞可迅速恢复的优势。

       在合作伙伴Arena Pharmaceuticals公司针对中度至重度溃疡性结肠炎（简称UC）患者开展的随机、双盲2期OASIS临床试验中，Etrasimod达到预定的疗效终点，并且耐受性良好。云顶新耀目前正在开展针对UC的3期临床试验，以期该药物能够在其业务领域内获得治疗中度至重度UC患者的上市批准。Etrasimod也具有治疗其他自身免疫性适应症的潜力，包括克罗恩病（CD) 与特应性皮肤炎等。

       尽管多发性硬化症的全球发病率很低，仅为0.03%，但多发性硬化症一直都是制药领域充满活力的领域之一，第一款口服S1PR调节剂类药物Fingolimod的成功刺激了人们对S1PR1特异性更强的药物的开发，希望在降低副作用的同时获得更好的疗效，减少心动过缓、房室传导阻滞等安全问题。新一代口服S1PR调节剂药物给多发性硬化症患者带来了福音，也证明了人类在延缓多发性硬化症领域又取得了明显的进步。而且研究发现，S1PR调节剂类药物在其他的炎症性疾病中也有效果，比如类风湿关节炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、多肌炎等，S1PR已经成为干扰S1P介导的细胞反应的一个有吸引力的药理靶点，S1PR的秘密等待着人们去进一步的探索和发现。

       参考来源：

       1. National MS Society Brochure. Disease Modify Therapies for MS. http://www.nationalmssociety.org/NationalMSSociety/media/MSNationalFiles/Brochures/Brochure-The-MS-Disease-Modifying-Medications.pdf.

       2. Antel J et al. Acta Neuropathol 2012; 123:627-38

       Kappos L, et al. Long-term Efficacy and Safety of Siponimod in Patients with SPMS: EXPAND Extension Analysis up to 5 Years. Neurology. 2020; 94 (15 Supplement).

       3. Pan S , Gray N S , Gao W , et al. Discovery of BAF312 (Siponimod), a Potent and Selective S1P Receptor Modulator[J]. ACS Medicinal Chemistry Letters, 2013, 4(3):333-337.

       4. Janssen官网，Janssen Announces U.S. FDA Approval ofPONVORY® (ponesimod), an Oral Treatment for Adults with Relapsing MultipleSclerosis Proven Superior to Aubagio? (teriflunomide) in Reducing AnnualRelapses and Brain Lesions.

       5. https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-ponvory-ponesimod-adults-relapsing-multiple-sclerosis-5464.html.