重生

       随着首个RNAi药物即将获批，生物制药行业也正在重新认识这项技术。例如2016年，Amgen与Arrowhead Pharmaceuticals (该公司2011年收购了罗氏的RNAi项目)达成协议共同进行心血管疾病方面的研究，其交易额高达6.75亿美金。2017年Boehringer也与Dicerna达成合作，共同进行非酒精性脂肪肝以及其他慢性肝病领域的药物研究。

       除了资本的重新入场，该领域的技术也在快速的迭代。Patisiran使用的是通过静脉给药的LNP递药技术，但是现在Alnylam以及其他RNA相关公司已经完全抛弃了这类递药方式。而最先进的技术大概是通过RNAi与N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc)或者类似的配体进行连接，使药物具有更好的治疗指数，能够皮下给药，提升剂量并减少副作用。

       部分使用GalNAc偶联的RNAi技术已经进入三期临床研究。这些药物更容易进入肝 脏，与肝内的受体结合。即使排出他汀类药物，整个肝 脏相关疾病领域也有超过500亿美金的市场。也就是说即使RNAi药物如果只能应用于肝 脏相关疾病的话，这个药物市场也不会太小。但是如果想将RNAi应用于其他治疗领域仍然很具有很高的挑战性。

       其实肝 脏内潜在的药物靶点已经很多。对于这些靶点来说，相比抗体类药物RNAi能表现出很强的类药性。现阶段的临床试验也证实该技术比较安全，治疗指数比较高，而且药效持续时间长。实际上patisrian在其关键的三期临床试验中达到了所有的一级和二级终点，药物注射18个月之后部分患者会出现一些常见的轻度或者中度副反应，包括注射位点反应以及外周性水肿。而且理论上来讲GalNAc偶联药物ALN-TTRsc02的临床试验结果应该比patisrian更优秀。

       但是对于制药领域的从业者来说，RNAi在肝 脏疾病中的应用很可能只是一个开始。未来RNAi还有可能在其他类型疾病的治疗中取得成功，比如癌症、外周神经系统疾病等等，一些制药公司也在尝试使用裸露RNAi来治疗肾 脏以及眼部的疾病。

       而新的递药技术或许能够使RNAi药物更上一层楼。例如Codiak BioSciences正试图利用外泌体来递送寡核苷酸药物。LNP是人工合成的脂质载体，而外泌体是生物体内天然存在的物质，Codiak基于外泌体的药物预计将于今年年末进入临床研究。值得关注的是该款药物是一种靶向KRAS的RNAi。除此之外Arrowhead也在使用另一项新技术，他们在研发RNAi的吸入剂，使这类药物能够作用于肺部。

       外泌体似乎很有前景，一些大型制药公司以及生物技术公司正在利用外泌体解决其他类型药物存在的递送问题。因为RNAi也只是广义的寡核苷酸技术中的一个分支，该项技术还包含反义及外显子跳跃类的药物，病毒介导的基因疗法 (见：基因疗法的三十年风雨上市之路)，基于mRNA的药物，以及能够基因编辑的CRISPR技术 (见：为什么CRISPR必须拿诺奖？)。而这些技术的发展以及其所使用的递药系统也能够推动RNAi药物的进一步发展。

       其实制药公司也已经在寡核苷酸类药物领域获得了一些成功。例如Ionis Pharmaceuticals/赛诺菲的高胆固醇治疗药物mipomersen已经获批上市。但即使如此，这一领域仍有无数未解决的问题。

       部分在研RNAi药物

       科学与技术的发展过程总是充满了艰辛与磨难，现在国内做单抗类药物的制药公司很多，但又有多少人真正了解单抗类药物从实验室走向药房货架的二十年经历了多少磨难。我们对于生命科学的认识在不断深入，制药领域也会随之出现一些新的进展，比如CAR-T，PROTAC，比如应用人工智能的Waston。我们在面对这样的新技术时总会不自觉的产生一些不切实际的幻想，认为肿瘤很快就能被治愈，认为人工智能可以取代医生。

       但现实总是很残酷，很多时候我们无法预料会遇到什么样的困难，会遭遇怎样的挫折。做新药很难，确实很难，因为我们一直在与设计如此精妙的生物体做对抗。我不知道如此复杂的人体结构是亿万年演化而来，还是上帝所创造。我只知道，作为一名制药行业的从业人员，面对如此复杂的系统，应该多一些敬畏之心。毕竟，想要获得成功，非常不容易。

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