Alnylam制药近日宣布，欧盟委员会已批准Givlaari（givosiran）用于治疗12岁及以上青少年和成人的急性肝卟啉症（AHP）。在美国，Givlaari于2019年11月获得批准，用于治疗AHP成人患者。该药通过皮下注射给药，每月一次，剂量根据实际体重（2.5mg/kg）而定，由医疗专业人员给药。

        AHP是一种极为罕见的遗传性疾病，其特点是虚弱，可能危及生命，对部分患者来说，疾病的慢性表现会对其日常功能和生活质量产生负面影响。AHP分为4个亚型：急性间歇性卟啉症（AIP）、遗传性粪卟啉症（HCP）、混合型卟啉症（VP）、ALAD缺乏性卟啉症（ADP）。每种类型的AHP都是由于基因缺陷导致肝 脏缺乏产生血红素所需的某些酶，从而导致体内卟啉积累到**水平。

        Givlaari是首个也是唯一一个被证明能预防AHP发作、减少慢性疼痛和提高生活质量的药物。在欧盟，Givlaari通过加速评估程序获得批准，之前被授予了PRIME资格。在美国，Givlaari通过优先审查程序获批，之前被授予了突破性药物资格。此外，Givlaari在欧盟和美国均被授予了孤儿药资格。

        此次批准是基于III期ENVISION研究的阳性数据，这是有史以来最大规模的AHP介入研究，在全球18个国家36个研究中心入组了94例患者，评估了Givlaari相对于安慰剂的疗效和安全性。研究中，患者以1:1比例随机分配，接受Givlaari或安慰剂治疗。主要终点是：治疗6个月期间，AIP患者中复合卟啉症发作年化率的降低。在完成双盲期治疗后，所有符合条件的患者（99%）进入ENVISION开放标签扩展期，接受Givlaari治疗。研究中，复合卟啉症发作定义为需要住院治疗、紧急就医、在家中静脉注射血红素治疗的卟啉症发作。

        结果显示，该研究达到了主要终点和多个次要终点：（1）与安慰剂相比，Givlaari治疗将AIP患者复合卟啉症发作的年发生率降低了74%；在6个月治疗期间，Givlaari组有50%患者没有发生复合卟啉症发作，安慰剂组仅为16.3%。（2）与安慰剂相比，Givlaari显著改善了AIP患者报告的每日最剧烈疼痛（p＜0.05）。（3）与安慰剂相比，Givlaari减少了血红素的使用、降低了尿液中2种具有神经**的血红素中间体——氨基乙酰丙酸和胆色素原的水平。（4）与安慰剂相比，接受Givlaari治疗的患者中有更高比例的患者报告整体健康状况、疼痛、日常功能、生活质量具有明显改善。（5）安全性方面，接受Givlaari治疗的患者中，最常见的不良反应是注射部位反应（36%）、恶心（32.4%）、疲劳（22.5%），其他不良反应（发生率比安慰剂高出至少10%）包括转氨酶升高、皮疹、肾小球滤过率降低。

        Alnylam是RNAi治疗领域的领导者，该公司的Onpattro（patisiran）于2018年获批上市，成为RNAi现象被发现20年以来获准上市的首款RNAi药物。Givlaari是该公司获批的全球第二款RNAi药物，也是采用该公司增强稳定化学ESC-GalNAc共轭技术开发的首个商业化治疗产品，该技术可使皮下给药具有更强的效力和持久性。

        Givlaari的活性药物成分为givosiran，这是一种小干扰RNA（siRNA），通过RNA干扰作用特异性地降低患者体内已升高的氨基乙酰丙酸合成酶1（ALAS1）信使RNA水平，从而减少与AHP发作和其他疾病表现相关的**产物。

        除了Onpattro和Givlaari，Alnylam管线中还有多款siRNA药物，其中lumasiran治疗1型原发性高草酸尿症(PH1)已启动NDA滚动提交，vutrisiran治疗ATTR淀粉样变性进入III期临床；突破性降胆固醇药物inclisiran（与TMC合作，已被诺华收购）、血友病药物fitusiran（与赛诺菲合作）已进入III期临床。

        就在最近，Alnylam宣布与Vir Biotechnology合作，开发治疗新型冠状病毒肺炎的RNAi疗法。2017年，双方达成战略合作，开发多达6种针对病**传染病的siRNA，包括乙型肝炎病毒。此次扩大合作，将利用双方在siRNA和病毒学方面的互补能力和专长，解决新型冠状病毒感染难题。

        据悉，Alnylam已经合成了超过350个siRNA，靶向新型冠状病毒的所有可用基因组。其中一些siRNA靶向新冠病毒RNA的高度保守区域，表明它们可能对广泛的新型冠状病毒毒株有效。

        双方将对这些siRNA进行体外效力测定。之后，Vir公司将在体内和体外对最有希望、最有潜力的siRNA进行抗病毒活性评估，并选择其中一个作为进一步开发的候选疗法，该公司将继续负责直至临床概念验证。之后，Alnylam将利用其专有的siRNA合成和递送技术，将siRNA共轭物输送至肺部，发挥针对新冠病毒的抗病毒治疗作用。

参考来源：

1、Givlaari approved in EU following recent CHMP nudge

2、Alnylam Announces Approval of GIVLAARI® (givosiran) in the European Union for the Treatment of Acute Hepatic Porphyria (AHP) in Adults and Adolescents

3、Alnylam, Vir team up to develop siRNAs to tackle COVID-19